Omikron: Was wir über Impfungen wissen. Und wann es vorbei sein wird.

Mutationen haben es an sich, dass sie anders sind. Wie sie entstehen, zeigt Epidemiologe Robert Zangerle. Er erklärt, wie die bekannten Impfstoffe wirken oder (leider) nicht, warum China ein Problem mit Omikron bekommen wird, warum Österreich wieder einmal Glück im Unglück hatte, und wann die ganze Sache endlich in den endemischen Zustand übergehen wird. A. T.

»Alle Impfstoffe gegen das SARS-CoV-2 beziehen sich auf das ursprüngliche Virus, egal ob es sich um mRNA Impfstoffe (Pfizer-BioNTech, Moderna), Vektorimpfstoffe (Janssen, AstraZeneca) oder Subunit- (Novavax) oder Totimpfstoffe (Valneva, Sinovac) handelt. Ausgehend vom ursprünglichen Virus hat sich eine Vielfalt von Virusvarianten entwickelt. Zuletzt Omikron. Es ist keine Fortentwicklung der Virusvarianten Alpha oder Delta, seine Ursprünge gehen über ein Jahr bis in das Frühjahr 2020 zurück. Das schlägt sich in der phylogenetischen Analyse mit einer besonderen rechnerischen Länge (rote Linie zeigt „long branch“ an) des Abstandes der Sequenzen von Omikron mit seinen nächsten Nachbarn/Verzweigungen nieder.

An und für sich zeichnen sich alle VOCs (Variants of Concern) dadurch aus, dass plötzlich eine größere Zahl an Mutationen auftaucht. Das steht im Gegensatz zu den langsameren Änderungen, die normalerweise beobachtet werden. So eine extrem lange Distanz (mathematische Genetik) wie es sie jetzt bei Omikron gibt, so wie bei anderen VOCs, gibt bisher ungelöste Rätsel auf, wie sie entstanden sind. Entweder zirkulierte das Virus in dieser ganzen Zeit in einer Region mit schlechter Surveillance (Südafrika wäre deshalb unwahrscheinlich) oder das Virus entstand kontinuierlich bei chronisch mit SARS-CoV-2 infizierten Patienten. Weiter ist vorstellbar, dass das Virus auf Tiere übergesprungen ist, sich dort weiterentwickelt hat und zurück in den Menschen gelangt ist. In Dänemark ist ein solches Hin und Her zwischen Menschen und Nerzen mehrfach nachgewiesen worden. Derzeit lässt sich keine der Möglichkeiten ausschließen.

Die Evolutionsfähigkeit von SARS-CoV-2 überraschte jetzt doch. Auch in der Seuchenkolumne wurde zwar immer die Möglichkeit einer solchen Entwicklung betont, aber nicht zwangsläufig damit gerechnet. Die Annahme war gestützt auf Einschätzungen von Christian Drosten von der Charité in Berlin oder Volker Thiel von der Universität Bern. Omikron unterscheidet sich an 50 Stellen vom SARS-CoV-2 Wildtyp; über 30 Mutationen finden sich im Hüllprotein („Spike“) allein, siehe folgende Grafik:

Eine Mutation an der Lokalisation E484 des Hüllproteins ist von besonderer Bedeutung für das Ausweichverhalten der Antikörper. Bei Omikron liegt die Mutation E484A vor, bei Beta war es die Mutation E484K, die im Laborversuch am schwersten durch Antikörper zu neutralisieren war. Bei Omikron treten jetzt um E484A herum zusätzlich gleich mehrere Mutationen auf. Vor allem Mutationen zwischen den Lokalisationen Codon 438 und Codon 508 könnten durch Konformationsänderungen die Fähigkeit zum Ausweichverhalten (immune escape oder immune evasion) verstärken. Deshalb gab es unmittelbar kurz nach der Entdeckung von Omikron gleich eine Debatte, ob Omikron auch für Genesene oder Geimpfte gefährlich sein könnte. Die Standpunkte variierten weit, während Jesse Bloom vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle sich nicht vorstellen konnte, dass es eine Variante gibt, die den Impfschutz komplett umgeht, gab es ebenso prominente Stimmen, wie die von Theodora Hatziioannou von der Rockefeller University in New York, die das doch weitgehend für möglich hielten.

Inzwischen haben viele Labors zeigen können, dass Omikron Antikörpern ausweichen kann, die nach Infektion und Impfung gebildet wurden, und dass es auch gegen mehrere therapeutische Antikörper resistent ist. Letztere richten sich gegen das Hüllprotein und sind biotechnologisch hergestellt. Sie sind ein wichtiger Baustein vor allem bei früh entdeckter Infektion bei Personen mit erhöhtem Risiko für schwere Verläufe und Immungeschwächten, obwohl diese bei den Zulassungsstudien kaum Berücksichtigung fanden. Deshalb war es jetzt wichtig herauszufinden, ob das Omikron-Hüllprotein von diesen Antikörpern gehemmt wird, aber auch von Antikörpern, die nach Impfung oder Infektion gebildet werden. Eine dabei hervorstechende Arbeit stammt aus Deutschland, dort wurde das mit Hilfe von ungefährlichen Virus-ähnlichen Partikeln untersucht (einmaliger Vermehrungszyklus), die das Omikron-Hüllprotein tragen und für die Analyse des Virus-Eintritts und seiner Hemmung gut geeignet sind.

Die für die Behandlung von Covid vorgesehenen Antikörper Casirivimab, Imdevimab, Etesevimab und Bamlanivimab sind gegen das Omikron Hüllprotein weitgehend wirkungslos. Lediglich der Antikörper Sotrovimab hemmte das Omikron-Hüllprotein . Auch andere Forscher kamen zu ganz ähnlichen Ergebnissen. Die EMA (European Medicines Agency) hat Sotrovimab (Xevudyâ)am 17. Dezember zugelassen. Es steht österreichischen Krankenhäusern zur Verfügung und wurde bereits eingesetzt. Neu aufgeflammt ist eine Diskussion über einen frühen Einsatz von Remdesivir für die gleiche Gruppe wie bei den monoklonalen Antikörpern . Das geschieht in einigen Krankenhäusern Österreichs, stößt aber auf praktische Probleme: Patienten kommen nicht in so frühem Stadium (wurden Betroffene diesbezüglich informiert?) und die ambulante Verabreichung von Infusionen in einem gestressten Versorgungssystem ist logistisch schwierig. Remdesivir hat für bereits ins Krankenhaus aufgenommene Patienten kaum bis keinen Nutzen, weshalb die WHO vom Gebrauch abrät.

Vielfach wurde untersucht, ob Erkrankte, die sich bereits infiziert hatten, Antikörper gebildet haben, die vor der Omikron-Variante schützen. Dazu wurden Sera von solchen Personen genommen, wobei darauf geschaut wurde, dass der jeweilige Abstand nach der Infektion in einen definierten Zeitraum fiel, um Vergleichbarkeit zu gewährleisten. Die Antikörper hemmten zwar das Hüllprotein der Virusvariante, die für die erste Welle verantwortlich war, und auch noch weitgehend Delta (abhängig von der Zahl der Impfungen), hatten jedoch kaum Wirkung gegen das Omikron-Hüllprotein. Daher ist davon auszugehen, dass diese Personen keinen robusten Immunschutz gegen die Omikron-Variante aufweisen, wobei eine Verringerung der auch während der Infektion gebildeten T-Zell-Antwort gegen Omikron noch analysiert werden muss. Erste Arbeiten, die es plausibel machen, dass die T-Zell Antwort gegenüber Omikron durch die Impfungen weitgehend intakt bleibt schießen gerade wie Pilze aus dem Boden, eine etwa aus dem La Jolla Institute for Immunology, San Diego.

Ergebnisse einer Studie soll näher vorgestellt werden, nicht weil das Spuren von paradoxem Patriotismus (© Armin Thurnher) enthält, nein, sondern weil deren Methodik besticht. Der (in dieser Arbeit) verwendete Neutralisationsassay stellt die physiologischen Bedingungen nach, da er mit authentischem SARS-CoV-2 in einem vielfachen Vermehrungszyklus durchgeführt wird, wo immer das humane Serum (enthaltend die Antikörper) dabei ist. Das ist der Situation in einem Menschen mit SARS-CoV-2 sehr ähnlich. Im Durchschnitt aller 85 Proben (Genesene, 2 oder 3x Geimpfte, Genesene + 2-3 x Geimpfte) verminderte sich die Neutralisationsfähigkeit für Omikron um mehr als das 14,5-fache (die tatsächliche Verminderung konnte nicht gemessen werden, da viele Proben unter der Nachweisgrenze blieben. Im Vergleich dazu zeigten dieselben Serumproben gegen die Virusvariante Beta „nur“ eine um das vierfache verminderte Neutralisationsfähigkeit.

In der gesonderten Analyse der verschiedenen Behandlungsgruppen wurde gefunden, dass 73,3% der Seren von Genesenen keine messbare Neutralisationsaktivität gegen Omikron aufwiesen (in der Grafik ganz links, Convalescent). Nicht viel besser waren die Ergebnisse, die mit Seren von 2x mit Comirnaty (BNT162b2, Pfizer-BioNTech) oder Spikevax (mRNA-1273, Moderna) geimpft wurden, etwa die Hälfte hatte keine messbare Neutralisationsaktivität (Grafik!). Probanden mit einer 3. Impfung mit Comirnaty oder Spikevax zeigten ein geringeres Ausmaß der Verminderung der Neutralisation.

Höchste Neutralisationsaktivität wurde mit Seren gefunden, die von Genesenen stammten, die mindestens 2x einen mRNA Impfstoff erhielten. Der Unterschied, der bei Genesenen zwischen 2 und 3 Impfungen mit Comirnaty gefunden wurde ist nicht signifikant und vermutlich dem Zufall geschuldet.

Florian Krammer, der Studienleiter, schließt aus diesen Daten, dass Genesene in hohem Maße von einer Impfung profitieren und dass bei Omikron die 3. Impfung unverzichtbar ist. Der Seuchenkolumnist schließt sich dem an.

Chinesische Wissenschaftler haben zwei eigene Impfstoffe entwickelt: CoronaVac (Hersteller Sinovac) und BBIBP-CorV (Hersteller Sinopharm). In Europa kommen sie nicht zum Einsatz, weltweit ist CoronaVac jedoch der am meisten verwendete Impfstoff. Beide chinesischen Impfstoffe arbeiten mit inaktivierten Viren und lösen eine weniger starke Immunantwort aus als jene Impfstoffe, die auf der mRNA-Methode (Pfizer, Moderna) basieren. Neutralisationstest-Studien zeigen nun, dass CoronaVac schlecht vor der Omikron-Variante schützt, sogar nach einer Booster-Impfung (siehe folgende Grafik). Wenn aber das Serum von zweimal mit CoronaVac Geimpften untersucht wurde, die für die 3. Impfung Comirnaty (Pfizer-BioNTech) erhielten, dann wurde schon eine Virusneutralisierung erreicht, wenn auch weniger als bei Seren, die von dreimal mit Comirnaty geimpften Personen stammten. Nicht nur Christian Drosten sorgt sich um China, Omikron kommt auch dorthin, weshalb eine echte Gefahr für die Weltwirtschaft bestünde, hier  und hier.

Interessante Erfahrungen wurden in Chile gemacht, wo im Sommer die 3. Impfung nach 2x CoronaVac von Sinovac entweder mit Vaxzevria (AstraZeneca) oder mit Comirnaty (Pfizer-BioNTech) durchgeführt wurde (mehr AstraZeneca als Pfizer). Das war bezüglich Delta sehr erfolgreich und deutlich wirksamer als eine 3. Impfung mit Coronavac: Schutz vor symptomatischer Infektion lag bei 95% für die 3. Impfung mit Comirnaty und bei 94% mit Vaxzevria. Bei einer 3. Impfung mit CoronaVac lag der Schutz bei 74%. Chile plant ab Februar 2022 die 4. Impfung mit Pfizer-BioNTech.

Und die österreichische Misere mit dem Quasi-Zwang zur 2. Impfung auch mit AstraZeneca scheint mit einer 3. Impfung mit Pfizer-BioNTech einen glücklichen Ausgang zu finden. In dieser Konstellation wurde eine bessere Immunantwort (neutralisierende Antikörper und T-Zellantwort) gefunden, als wenn bereits bei der 2. Impfung Pfizer-BioNTech geimpft worden wäre. Wir wollen das aber jetzt nicht als Glück der Tüchtigen abspeichern, sondern freuen uns für den Seuchenheiligen Armin Thurnher und den Reviewer der Kolumne, Niki Romani. Hoffen wir, dass möglichst alle, die 2x Vaxzevria (AstraZeneca) erhalten haben, inzwischen Comirnaty erhalten haben.

Die Reaktion auf die 3. Impfung ist, egal bei welcher Untersuchung auf Impfwirksamkeit, immer besonders und meist als „eindrucksvoll“ zu werten, so wie es das Konzept von führenden Vakzinologen veranschaulicht. Von einer prinzipiell hohen Wahrscheinlichkeit eines Schutzes vor schwerer Erkrankung mit einer 3. Impfung mit einem mRNA Impfstoff ist generell auszugehen. Unverändert schmerzlich das mangelnde, manchmal gar fehlende, Ansprechen bei Immungeschwächten und natürlich solchen, die nicht geimpft werden können (siehe auch Grafik unten). Was aber auf alle Fälle korrigiert werden muss ist konzeptuelle Betrachtung bzw. Definition der Immunisierung gegen SARS-CoV-2: Eine vollständige Grundimmunisierung besteht aus 3 Impfungen, deshalb sollte eine 2. Impfung nicht mehr als „vollständig“ bezeichnet werden. Das ist passé, so wie die meist unangebrachten Antikörpermessungen.

Nützen die Impfungen überhaupt noch gegen Omikron? Ja! Und wie sie das tun. Aber es gibt nicht nur gute Nachrichten. Erste vorläufige Analysen anhand von tausenden Personen mit einer Omikron Infektion in Großbritannien liegen vor und bestätigen einen starke Wiederanstieg der Wirksamkeit der Impfstoffe nach Erhalt die 3. Impfung. Besonders eindrucksvoll bei Delta, weniger so bei Omikron. Vorerst gibt es nur Analysen zum Schutz vor symptomatischer Erkrankung (also auch viele nicht so schwere Krankheitsfälle). Bisher sind wenige wegen einer Infektion mit der Omikron Variante ins Krankenhaus aufgenommen worden, deshalb fehlen die diesbezüglichen Daten. Das wird sich schnell ändern. Die nachfolgenden Grafik zeigt die Schutzwirkung vor symptomatischer Erkrankung nach zweimaliger Gabe von Vaxzevria (ChAdOx1), gefolgt von einer 3. Impfung mit Comirnaty (BNT162b2) oder Spikevax (mRNA-1273). Man sieht, der Schutz vor symptomatischer Erkrankung ist 20 Wochen nach zweimaliger Impfung mit AstraZeneca gegenüber Omikron verloren gegangen. Durch die 3. Impfung nimmt die Schutzwirkung zu, bei Comirnaty auf etwa 50% und bei Spikevax auf 60%. Aber – und das ist jetzt neu – dieser Schutz schwächt sich nach 10 Wochen schon wieder ab. Verstörend. Kein Unterschied in der Wirkung der 3. Impfung zwischen Comirnaty und Spikevax.

In der nachfolgenden Grafik findet sich die Schutzwirkung vor symptomatischer Erkrankung nach zweimaliger Gabe von Comirnaty (BNT162b2) mit einer 3. Impfung mit Comirnaty oder Spikevax. Auch hier ist der Schutz vor symptomatischer Erkrankung 20 Wochen nach zweimaliger Impfung mit Comirnaty gegenüber Omikron verloren gegangen. Durch die 3. Impfung nimmt die Schutzwirkung aber stärker zu, bei Comirnaty auf etwa 65% und bei Spikevax auf fast 80%. Aber wiederum und sehr verstörend, dieser Schutz schwächt sich 10 Wochen nach 3. Impfung mit Comirnaty ab, während der Schutz bei Moderna anzuhalten scheint. Die Moderna Daten haben jedoch ein weites Konfidenzintervall aufgrund der kleinen Zahl, die länger als 5 Wochen beobachtet wurden. Keine Daten gibt es zur primären Gabe von Spikevax, da in Großbritannien diesen Impfstoff fast nur unter 30-Jährige erhalten haben, die großteils noch gar keine 3. Impfung bekamen.

Ich halte das für perfekte Daten für mich, wurde ich doch 6 Monate nach der 2. Gabe von Comirnaty mit der „doppelten“ Dosis von Spikevax geimpft. Der Hersteller hat rezent bekannt gegeben, dass neutralisierende Antikörper durch die 3. Impfung mit 50 µg um das 37-Fache ansteigen und mit 100 µg um das 83-Fache.

Der Schutz vor Hospitalisierung ist auf alle Fälle stärker. Das war mit allen Impfstoffen, mit allen Varianten so und es wäre auch unlogisch, wenn dem bei Omikron nicht so wäre. Zu bedenken gilt es auch eine Unterschätzung der Impfwirksamkeit mitten in einem starken Ausbruch. Analysiert wurde die Zeitperiode von Fällen und Kontrollen zwischen 27. November und 17. Dezember, also genau zur Zeit des starken Omikron Ausbruchs. Da kann auch durch das Studiendesign der „Test-negativen Fall-Kontroll-Studien“ eine solche Unterschätzung nicht ausgeschlossen werden. Als Kontrollen dienen in einer Test-negativen Fall-Kontroll-Studie Personen mit ähnlichen Symptomen, deren Test auf SARS-CoV-2 jedoch negativ ausfällt. In einer starken Ausbruchssituation kann es dann wahrscheinlicher sein, dass sich in der Kontrollgruppe trotzdem eine substantielle Anzahl an Personen befindet, die sich kurz zuvor angesteckt haben, oder bei denen der Test ein falsch negatives Ergebnis zeigte.

Können wir die Situation in England auf unsere übertragen? Bezüglich der 3. Impfung jedenfalls nicht, in Großbritannien haben inzwischen 49,2% der Bevölkerung eine 3. Impfung erhalten haben, der „Impfeuropameister“ im Brett-vor-dem-Kopftragen Österreich 40,4%. Dieser Unterschied ist aber gar nicht so wesentlich, denn die jüngeren Jahrgänge haben dort seltener als in Österreich eine 3. Impfung erhalten – dafür die älteren wesentlich mehr (Grafik unten).

In Österreich liegen die Quoten bei den älteren Jahrgängen abgeschlagen unter denen des Vereinigten Königreichs. Vor allem in Wien stellten sich bei der Gruppe der 65-74-Jährigen seit Anbeginn Schwierigkeiten im Zugang zur Impfung dar. Das wurde schon vor einem halben Jahr in der Seuchenkolumne bekrittelt. Was da wohl in den internen Papieren steht, wie das behoben werden soll?

Wie weit wir von der endemischen Situation entfernt sind? Zumindest noch zwei Wellen. Einmal infizieren sich bis Ostern noch einmal viele Menschen, überschlagsmäßig kommt in Großbritannien aktuell 1% der mit der Omikron Variante Infizierten ins Krankenhaus, in Österreich könnten aufgrund der Situation bei den Impfungen der Älteren auch bis zu 2% möglich sein. Dann kommt ein  Sommer „wie damals“. Und dann wird es im Herbst noch einmal eine „Nachdurchseuchung“ geben, wo man wohl auffrischen muss, wohl mit angepassten Impfstoffen. Danach erst wird man sagen können: Die endemische Phase ist jetzt erreicht. Omikron wird uns bis dahin begleiten, ob gemeinsam mit Delta kann man noch nicht vorhersagen. Das hieße aber auch, dass zumindest diejenigen, die im November und Dezember die 3. Impfung erhielten, wohl erst im Herbst ihre 4. Impfung erhalten werden.« R. Z.

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Ihr Armin Thurnher