Covid: Wie wirkt welche Impfung gegen Delta?

Das wollen alle wissen. Warum diese einfache Frage so schwer präzise zu beantworten ist, erklärt Epidemiologe Robert Zangerle in dieser Folge. Dazu bedarf es einigen Wissens über Studien, das er uns hier vermittelt. Eines ist aber klar: die dritte Impfung schützt über 60-Jährige deutlich gegen eine Infektion mit Covid. Das beweisen Studien aus Israel. Außerdem hat Zangerle einen Tipp für mich. Mal sehen, wie weit ich damit komme! A. T.

»Studien über Studien…. Jeden Tag werden wir von den Medien mit Studien zu Covid-19 geflutet. Kann man sich da als wissenschaftlicher Laie noch orientieren? Nur schwer, wenn überhaupt. Aber als mit epidemiologischer Materie (HIV) seit Jahrzehnten vertrauter Wissenschaftler kann man ein paar nützliche Anhaltspunkte geben und ein paar Fragen beantworten. Es gibt methodisch verschiedene Arten von Studien, was oft nicht explizit benannt, geschweige denn gewichtet wird. Welche Art von Studien hat die größte Beweiskraft? Und kann man die Arten der Studien in ihrer relativen Stärke bewerten?

Randomisierte klinische Studien haben gemeinhin einen höheren „Level of Evidence“ als sogenannte Observationsstudien; die Gültigkeit und die kausalen Schlussfolgerungen sind stärker. Beispiele für solche randomisierte Studien waren die Zulassungsstudien der Impfstoffe gegen Covid. Es gibt aber eine ganze Menge an Fragestellungen, die durch diese Studien nicht beantwortet wurden. Ein Beispiel ist der Vergleich der Wirksamkeit von Impfstoffen. In den Zulassungsstudien für die Impfstoffe gegen Covid wurden Impfstoffe gegen Placebos verglichen. Bei der AstraZeneca Studie in den USA wurde dieses gegen Placebo verglichen (erst Ende September publiziert), für die Zulassung in Europa diente auch Impfstoff gegen Meningokokken als Kontrolle. Es gibt keine randomisierten kontrollierten Studien, in der Impfstoffe gegen Covid Seite an Seite miteinander verglichen wurden.

Solche Vergleiche wurden bislang nur in Observationsstudien gemacht. Die sind aber anfällig für „Selektions-Bias“ und für „Confounding“. Beim Selektionsbias werden Personen eher in die Studie eingeschlossen, wenn sie eine bestimmte Eigenschaft besitzen (z.B., Bestimmung asymptomatischer Infektionen bei Krankenhauspersonal, weil diese Personen eben leichter verfügbar für PCR Testungen sind; wurde hier im Kontext mit Israel bereits mehrfach erwähnt.) Confounding ist die Verzerrung durch eine Störgröße, wenn die Größe Y (der Endpunkt Y) nicht (mono)kausal mit der Größe V (Impfung) zusammenhängt, sondern durch eine dritte Größe C (den sogenannten Confounder) mitverursacht wird. Zum Beispiel wird der Schutz vor symptomatischer Infektion [Endpunkt Y] natürlich durch die Impfung (Größe V) verursacht, aber auch durch das Alter der Probanden und deren schwächeres Immunsystem (Störgröße C; Confounder) mitbeeinflußt. Selektionsbias und Confounding werden durch Randomisierung vermieden. „Randomisiert“ bedeutet: nach dem Zufallsprinzip den zu vergleichenden Gruppen zugeteilt (Beispiel: geimpft vs. ungeimpft). In einer randomisierten kontrollierten Studie werden die Teilnehmenden per Zufall („chance“ in dem Schema unten) den unterschiedlichen Gruppen zugeordnet.

Ein internationaler Forschungsverbund, die COVID-NMA Initiative, die von der WHO und der Cochrane Collaboration unterstützt wird, versucht Studien zu Therapie, Impfungen und Prävention zu Covid zu bewerten, die auf der International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) gelistet werden. Über das ICTRP können Studien aller Primärregister (z.B. ClinicalTrials.gov oder das EU Clinical Trials Register) gefunden werden. Die Bewertung der randomisierten klinischen Studien erfolgt nach 5 Kriterien und die der Observationsstudien nach 5 Kriterien und 4 Stufen (niedrig, moderat, hoch, kritisch) für das Risiko einer Verzerrung von Daten, wobei das höchste Risiko eines Kriteriums für die Gesamtbewertung herangezogen wird. Die Studien zur Effektivität von Impfungen bei der Deltavariante im Rahmen von Observationsstudien weisen etwa zur Hälfte ein hohes Risiko von verzerrten Resultaten auf.

Jonathan Sterne, Statistiker und Epidemiologe aus Bristol, England und Mitglied der COVID-NMA Initiative, hielt beim FDA Meeting zur Zulassung von Comirnaty (BioNTech/Pfizer) als „Booster“ im September einen Überblicksvortrag zu Real-world effectiveness of COVID-19 vaccines, wo er Observationsstudien sehr kritisch beleuchtete. So stellte er multiple Faktoren vor, bei denen der Einsatz von Comirnaty und Vaxzevria (AstraZeneca) aus unklaren Gründen unterschiedlich war, ein typisches Confounding. Zwei dieser Faktoren, nämlich Alter (in fünfjährigen Stufen) und Body Mass Index (BMI) findet man in der folgenden Statistik: bei 80+ plus überwog die Gabe von Comirnaty mit steigendem Alter, während das in der Gruppe der 70-79-Jährigen umgekehrt war. Ab einem BMI von 30 nimmt die Gabe von Comirnaty kontinuierlich ab, während die Rate der Impfungen mit Vaxzevria relativ gleich blieb. Die Zahlen in der Tabelle entsprechen Risikowerten, 1,64 heißt ein um 64% erhöhtes Risiko, 0,71, ein um 29% niedrigeres Risiko. Man kann erahnen, dass multiple Faktoren zusammen die Beurteilung der Effektivität der Impfung massiv erschweren (deshalb haben viele Bewertungen ein hohes Risiko für verzerrte Resultate).

Die den Observationsstudien innewohnenden Merkmale sind auch der Grund,weshalb zum Beispiel die Studien aus England mit Umsicht, trotz höchster Qualität in Statistik und Epidemiologie, interpretiert werden müssen. So werden die Daten zu Schutz vor Infektion, Schutz vor Hospitalisierung und Schutz vor Tod von den verantwortlichen Behörden als Low Confidence gewertet, obwohl sie sehr plausibel sind, weil es doch klar ist, dass der Schutz vor ganz schweren Verläufen höher ist als Schutz vor Infektion mit Symptomen. Auch das Ergebnis, dass Moderna effektiver im Schutz vor Infektion mit Symptomen zu sein scheint, ist vorläufig mit Vorsicht handzuhaben.

In den USA wurden in einem Vergleich der Impfstoffe von Moderna, Pfizer-BioNTech und Janssen in der Effektivität gegenüber Hospitalisierungen vom 11. März bis 15. August ähnliche Unterschiede gefunden  (Moderna 93%, Pfizer-BioNTech 88% und Janssen 71%). Es wurde in dieser Studie zwar nicht nach Virusvarianten untersucht, die Studie erfasste jedoch mindestens 6 Wochen, in denen die Delta Variante dominant war. Erwähnenswert in dieser Studie war der Abfall des Schutzes vor Hospitalisierung nach 4 Monaten bei Comirnaty.

Wie wirkt welche Impfung gegen Delta? Das wollen alle wissen. Im Bewusstsein des oben Gesagten ist es deshalb wichtig zu wissen, dass die Impfwirksamkeit gegenüber der Variante Delta bis jetzt nur in einer einzigen randomisierten klinischen Studie überprüft wurde und wird. Es handelt sich dabei um den Impfstoff Covaxin, einen inaktivierten „Totimpfstoff“ der Bharat Biotech International Limited aus Indien. Der Schutz vor Infektion mit Symptomen durch die Deltavariante lag bei 65,2%, nach COVID-NMA war das Risiko für Verzerrung nur moderat erhöht.

Nun zum „Booster“ bei den nicht schwer immungeschwächten Menschen („Normalpersonen“). Bei denen ist die 3. Impfung eine Auffrischung (weil die ersten Impfungen ja bereits ausreichende Immunität erzeugt haben), nach FDA und EMA eben ein „Booster“. Eine Corona-Auffrischungsimpfung bei Menschen über 60 Jahren in Israel erhöhte die Schutzwirkung des Pfizer-BioNTech Impfstoffes beträchtlich: bei zweifach Geimpften (Nonbooster Group) hat es mehr als 10 Mal so viele nachgewiesene Infektionen und knapp 20 Mal mehr schwere Covid-Erkrankungen gegeben wie bei den dreifach Geimpften (Booster Group).

Beim Ausrollen dieser Auffrischungsimpfung in Israel gab es auch Unerwartetes (wenn auch nicht gänzlich) zu beobachten. In der folgenden Grafik sind die ersten 25 Tage (von insgesamt 33 Tagen) dargestellt, die zeigen, wie stark die Reduktion des Schutzes vor Infektion der dreimal Geimpften gegenüber den zweimal Geimpften ist. Das Überraschende und schwer Verständliche daran ist, dass der Schutz bereits am 1. Tag nach der Impfung zu beobachten war und dann für eine Woche lang abnahm (gestrichelte Linie ist die Nonbooster Group). So schauen „Bias“ und „Confounding“ im Alltag von Observationsstudien aus! Ein unterschiedliches Verhalten der drei- und zweifach Geimpften war die hauptsächliche Erklärung für dieses Resultat.

Die COVID-NMA Initiative sah bei dieser Studie ein hohes Risiko für ein Confounding, hier und hier: „Uncontrolled confounding is likely as the following were not adjusted for: socioeconomic status, health seeking behaviour, specific populations, comorbidities, calendar time, covid symptoms at time of potential vaccination or hospitalization and need for healthcare. The authors potentially also did not account for geographic location (note that ethnicity was measured using statistical area of residence).“

Das haben die Autoren genauso gesehen und Unterschiede zwischen den drei- und zweifach Geimpften diskutiert, wie das unterschiedliche Gesundheitsverhalten, auch vorsichtigeres Verhalten in Zusammenhang mit chronischen Erkrankungen, die in der Datenbank für die Studie nicht erfasst wurden. Einige dieser Verhaltensweisen können auch temporär sein und mit der Zeit nach der Booster Impfung verdämmern, wie die Autoren in der Arbeit selber illustrieren. In der Epidemiologie bezeichnet man solche Ergebnisse als Folge von „unmeasured confounding“.

Jetzt, rund zwei Monate später, zeigt sich ein noch deutlicherer Effekt: Bei den über 60-jährigen Israelis, die dreifach geimpft sind, erkranken aktuell nur 2 von 100’000 Personen schwer an Covid. Bei gleichaltrigen doppelt Geimpften werden 21 von 100’000 Personen in ernstem oder kritischem Zustand hospitalisiert. Bei Ungeimpften sind es sogar 132 – mehr als 60-mal so viele. Diese Zahlen sprechen Klartext. SEHR GUT!!! Selbst wenn „Bias“ und „Confounding“ einberechnet würden – die Korrekturen würden die Klarheit dieser Unterschiede bei weitem nicht aufheben!

Der Booster/die Auffrischungsimpfung wirkt auch bei Jüngeren, wie ganz rezent gezeigt werden konnte.

Was aus den Booster Daten aus Israel nicht hervorgeht ist, ob durch die Booster-Impfung Nebenwirkungen auftreten. Bislang seien aber keine auffälligeren oder häufigeren Nebenwirkungen durch die Drittimpfung bekannt als bei einer zweifach verabreichten Impfdosis. Bis zu genaueren Ergebnisse wird es dauern, besonders großes Interesse besteht an der Rate an Myokarditis bei jüngeren Männern. Die bisher höchsten Raten wurde aus Israel berichtet und zwar bei männlichen Jugendlichen zwischen 16 und 19 innerhalb von drei Wochen nach der 2. Impfung, wo das Risiko auf bis zu 1:6637 berechnet wurde. Eine zweite Studie, ebenfalls aus Israel, kam zu ähnlichen Resultaten. Fast alle Fälle an Myokarditis waren mild und verschwanden innerhalb weniger Tage ohne besondere Maßnahmen im häuslichen Umfeld. Aus den USA gibt es eine Studie zu den akut auftretenden unerwünschten Wirkungen wie lokale Reaktionen oder systemische Reaktionen wie Fieber, Muskelschmerzen und Abgeschlagenheit. Diese Wirkungen scheinen nicht häufiger wie bei der 2. Impfung oder sogar weniger aufzutreten. Lediglich eine Lymphknotenschwellung in den Achseln (einmal auch Hals) wurde bei 5,2% Drittgeimpften gegenüber 0,4% bei der 2. Impfung beobachtet. Diese Schwellung klang innerhalb weniger Tage ab.

Der Schutz vor Neuinfektionen durch die Impfung nimmt über die Zeit ab, anders als zum Beispiel bei einer Hepatitis-B-Impfung, die ein Leben lang hält. Die 3. Impfung gegen Covid ist trotzdem nichts Spezielles, in der Medizin gibt es einige Impfungen, die ähnlich ablaufen (Zeckenimpfung).

Unklar ist auch noch, wann schwer Immungeschwächte einen „Booster“ erhalten sollen (nach 6 Monaten?), nachdem sie die 3. „zusätzliche Dosis“ frühestens 4 Wochen nach der 2. Impfung erhalten haben. Es ist davon auszugehen, dass notwendige Daten „rechtzeitig“ zur Verfügung stehen werden.

Man sollte aufhören, den Impfstoff von Janssen regulär für alle einzusetzen. Diese Impfung sollte für die wenigen reserviert werden, die partout nicht mit einem mRNA Impfstoff geimpft werden wollen. Es ist aber naiv zu glauben, dass die mRNA-Skeptiker hier groß zuschlagen werden. Gilt genauso für diejenigen, die auf den „Totimpfstoff“ warten, als ob die mRNA ein Lebendimpfung wie jene gegen Masern, Mumps oder Röteln wären. Man lässt sich von diesen Leuten einfach zum Narren halten.

Dann gilt es das erste G(eimpft) im grünen Pass so zu ändern, dass die Regel „Impfstoffe, bei denen nur eine Impfung vorgesehen ist (z.B. von Johnson & Johnson), gelten ab dem 22. Tag nach der Impfung für insgesamt 270 Tage ab dem Tag der Impfung“ auf 60 (-90?) Tage verkürzt wird. Diese typischen österreichischen Doppelstandards ärgern, so wie ganz allgemein bei der 3 G Regel, die für den Eintritt gilt (gelten sollte!), aber nicht für die, die im System (Gastronomie, Veranstalter, Krankenhaus, Pflegeheime) sind. Schluss mit Absurdem!

Beim ersten G(eimpft) stehen aber noch mehr Änderungen an. Die im August eingeführte Verlängerung auf ein Jahr sollte im Lichte der inzwischen vorliegenden Evidenz wieder auf (unter) 270 Tage verkürzt werden (z.B. für 65+, Gesundheitspersonal, aber auch andere).

Noch eine bittere Pille: Ein Leser der Seuchenkolumne regt an

1. Zu klären ob (oder ab welchem Alter) eine dritte Impfung hier bei uns sinnvoll ist, wenn noch so viele Menschen ungeimpft sind? Tatsächlich wäre der gesellschaftliche Nutzen größer, wenn sich 20% der Bevölkerung im nächsten Monat impfen ließen. Was tun? Ich weiß es nicht. Aber eine Entweder-Oder Lösung dieser Frage ist weder pragmatisch noch ethisch vertretbar.

2. Was ich tun kann/wir tun können, damit die offensichtlich himmelschreiende Ungerechtigkeit der „gehorteten“ Impfdosen in der sogenannten ersten Welt einerseits und des Impfstoffmangels in Afrika (und im sogenannten globalen Süden) andererseits beendet wird? Darauf habe ich schon gar keine Antwort. Ich würde sogar generalisieren, dass das offizielle Österreich solche Fragen nicht sonderlich interessiert. Jedenfalls sollte dieses „offizielle“ Österreich Widerstand erfahren.

Zum Abschluss noch ein Bonmot aus dem Gesundheitsministerium. Auf die parlamentarische Anfrage Mangelnde Organisation von Drittimpfungen (7580/J)  des nicht selten sozial auffälligen Sozialsprechers der NEOS, Gerald Loacker vom 28. Juli antwortete Minister Wolfgang Mückstein am 27. September so  :

Sind Sie jetzt irritiert? Ich schon. So wird das nichts mit einem erträglichen Winter. Auch wenn Ex-Kanzler Sebastian Kurz jetzt vielleicht weniger Schaden bei der Bekämpfung der Pandemie anrichten kann.

P.S.: Ein Lichtblick für verbesserte Handlungsfähigkeit wäre, wenn mein Seuchenheiliger, Armin Thurnher, Ende Oktober, 4 Monate nach der 2. Impfung mit Vaxzevria (AstraZeneca) eine Impfung mit einem mRNA Impfstoff erhielte.« R. Z.

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Distance, hands, masks, be considerate!

Ihr Armin Thurnher