Dritte Impfung: Die zusätzliche Dosis und der „Booster“. Bei Immungeschwächten und Ältesten drängt die Zeit

Über den Sinn und den richtigen Zeitpunkt der dritten Impfung gibt Epidemiologe Robert Zangerle in der heutigen Folge Auskunft. Er kritisiert das nationale Impfgremium, dessen Zögerlichkeit bei den am meisten Gefährdeten und die noch immer schwierige Verteilung von Impfstoff. Denn die Zeit drängt gerade bei ihnen. Teil eins einer zweiteiligen Kurzserie. Teil zwei folgt am Montag. A.T.

»Hat eine dritte Impfung Sinn? Wenn ja, wann und bei welchen Personen? Eine solche dritte Impfung, ein „Booster“, steht bei vielen Corona-Diskussionen derzeit ganz oben auf der Agenda. Bevor diese Fragen hier ansatzweise beantwortet werden, muss ich mich (erneut) gegen den in diesem Zusammenhang nicht zweckdienlichen Begriff „Booster“ wehren. Obwohl er gar nicht falsch ist. To boost heißt erhöhen, verstärken, fördern, ankurbeln. Das ist es doch, was man mit einer 3. Impfung erreichen will? Sicher. Trotzdem vermengt die inflationäre Verwendung der „Boosterung“ gänzlich unterschiedliche Sachlagen, was ganz allgemein das Verständnis für Impfungen und insbesondere für die 3. Impfung gegen Covid erschwert. Österreich tut sich mit der Förderung von Health Literacy unverändert schwer.

Was ist die Rolle einer zusätzlichen Impfung? Es gibt prinzipiell zwei voneinander zu unterscheidende mögliche Anwendungen:

• Zusätzliche Impfung („additional dose“) nach einer „vollständigen“ Impfung: wenn davon ausgegangen werden kann (muss), dass die primäre Immunantwort auf die „Grundimmunisierung“ mit hoher Wahrscheinlichkeit unzureichend ist.

• Booster- oder Auffrischungsimpfung: zusätzliche Dosis, wenn die initiale Anwendung einer Grundimmunisierung zu einer ausreichenden Immunantwort geführt hat, aber über die Zeit hinweg in der Wirkung nachgelassen hat („waning immunity“). Bekanntes Beispiel, die Zeckenimpfung, die alle paar Jahre aufgefrischt werden muss. Die konkrete zeitliche Abfolge des Verlustes einer Wirkung der Impfung und die daraus eventuell erwachsende Notwendigkeit eines Covid Boosters ist allerdings noch nicht gänzlich etabliert.

Diese beiden Anwendungen werden auch von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) und der europäischen EMA (European Medicines Agency) hervorgehoben und explizit voneinander differenziert. Während die FDA am 12. August („additional dose“) eine 3. Impfung mit Comirnaty (BioNTech/Pfizer) and Spikevax (Moderna) als zusätzliche Gabe für definierte Gruppen von Immungeschwächten zugelassen hat, lehnte sie am 22. September den Antrag von Pfizer für eine 3. Impfung („Booster“) mit Comirnaty für alle mit bereits zwei Impfungen ab und begrenzte die Zulassung des „Boosters“ „auf 65+ Jahre und besonders exponierte Personen“ („frontline workers“ und „congregate settings“) . Der Ausschuss für Humanarzneimittel (englisch Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der EMA ließ sich mit seiner Empfehlung zur Gabe einer 3. Impfung für Immungeschwächten unrühmlich lange Zeit; erst am 4. Oktober empfahl er die 3. Impfung für Personen mit schwerer Immunschwäche („extra dose“), ab dem 28. Tag nach der zweiten Impfung.

Am gleichen Tag äußerte sich das CHMP auch zum „Booster“, der von der zusätzlichen Impfung bei schwer Immungeschwächten zu unterscheiden sei. Sehr vorsichtig empfahl das CHMP Comirnaty bei allen über 18-Jährigen („may be considered“), und zwar frühestens 6 Monate ab der 2. Impfung mit Comiranty. Verwundert kann man über die Begründung der EMA sein, die auf Antikörperdaten einer kleinen Subgruppe (um 300 Teilnehmer, fast nur bei 18-55-Jährige) der Zulassungsstudie beruht. Die Antikörperspiegel waren einen Monat nach der Boosterung annähernd gleich hoch wie einen Monat nach der 2. Impfung. Für die FDA waren diese Daten nicht ausreichend.

Ähnlich wie bei den Stellungnahmen der EMA zur Thrombose-mit-Thrombozytopenie-Syndrom (TTS), einer unerwünschten Wirkung des Impfstoffs von AstraZeneca (Vaxzevria®), verweist die EMA beim Booster auf den Kontext in den jeweiligen Mitgliedsländer der EU, wo nationale Impfgremien das Infektionsgeschehen, die Verfügbarkeit von Impfstoffen, die Kapazität des Gesundheitssystems und andere lokale Gegebenheiten in die Priorisierung einfließen lassen sollen.

Die Meldungen über die Entscheidung zur zusätzlichen Impfung und zum Booster durch das CHMP der EMA waren in den meisten Medien Österreichs sehr oberflächlich und unzulässig verkürzt: „Grünes Licht für Drittimpfungen – Die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) hat Auffrischungsimpfungen gegen das Coronavirus mit den Impfstoffen von BioNTech und Pfizer sowie Moderna genehmigt“  Die dritte Impfung „solle ….. erfolgen“, heißt es da. Das klingt doch anders, als das „may be considered“ der EMA. Das CHMP evaluiert gerade die Sinnhaftigkeit eines Booster für den Impfstoff von Moderna („Spikevax“) und hat noch nichts dazu verlautbart. Einen möglichen Zusammenhang zwischen dieser schlampigen Berichterstattung durch die Medien und den dieszbezüglichen schlampigen Verhältnissen bei den Verantwortlichen drängt sich auf. Eine Vermengung von „zusätzlicher Dosis“ und „Booster“ kann sogar im nationalen Impfgremium beobachtet werden.

Das nationale Impfgremium in Österreich hat die zusätzliche Impfung bei definiert schwerer Immunschwäche nie geradlinig empfohlen. Es bemühte einen Umweg: „im Gegensatz zu immunkompetenten Personen – die Antikörperkontrolle (neutralisierende AK) frühestens 4 Wochen nach der 2. Impfung (!) zu empfehlen um feststellen zu können, ob die Impfung eine Immunantwort ausgelöst hat“ und „Sind nach der 2. Impfung keine neutralisierenden Antikörper nachweisbar, wird zeitnah (Abstand frühestens 4 Wochen zur 2. Dosis) eine 3. Impfung empfohlen“  . Sowohl die FDA als auch die EMA empfehlen die 3. Impfung für diesen Personenkreis ohne Antikörperbestimmung. So haben es auch andere Länder gehandhabt, am frühesten (11. April) empfahl Frankreich die 3. Impfung für diese Gruppen, die das Impfgremium (ACIP) der amerikanischen Seuchenbehörde CDC so definiert:

• Laufende oder gerade durchgeführte Therapie einer Krebserkrankung (solide Tumore oder hämatologische Malignome)

• Empfänger von Organtransplantaten oder rezenter Stammzelltransplantation

• Moderate bis schwere primäre Immunschwäche (z.B. Di George, Wiskott-Aldrich Syndrom)

• Fortgeschrittene (CD4 Zellen unter 200) oder unbehandelte HIV-Infektion

• Laufende Behandlung mit Hoch-Dosis Kortison (20 mg oder mehr Prednison Äquivalent), Alkylanzien, Antimetaboliten, Tumor Nekrose Faktor (TNF) Blocker und anderen Biologika, die in ihrer Wirkung das Immunsystem schwächen

• Chronische Erkrankungen, wie z.B. Asplenie (Funktionsverlust der Milz) und chronische Nierenerkrankungen, die mit unterschiedlichen Graden an Immunschwäche assoziiert sind.

Wieso das hier so breitgetreten und wiederholt wird? Weil Österreich säumig ist, und zwar in unverzeihlicher Weise. Die 3. Impfung für Immungeschwächte wurde nicht kampagnisiert, einige Behandler dieser Personen berichteten über Schwierigkeiten, den Impfstoff direkt abzugeben. Andere, wie z.B. die Medizin III in Salzburg, Dialysezentren und nephrologische Abteilungen waren hartnäckig genug, zu Impfstoff zu kommen. Was ist das für eine logistische Ineffizienz, bei einem Überangebot an Impfstoff? Ich vermute unverändert, dass das Monopol des Großhandels, Impfstoffe bestens honoriert aufzutauen, hier eine Rolle spielt. In Österreich wird die Zahl der wie hier definierten Immungeschwächten auf 200.000 geschätzt. Eine 3. Impfung erhielten bisher aber lediglich an die 80.000 Menschen. Noch dazu machen diese 200.000 als immungeschwächt Definierten weniger als 5% aller impfbaren Menschen in Österreich aus. Werden hier Kosten auf dem Rücken von besonders gefährdeten Menschen gespart?

Wir wissen nicht, wer diese 80.000 sind und vor allem wie stark die etwas mehr als 60.000 geimpften Bewohner von Pflegeheimen und eine ähnliche Zahl an sehr betagten Menschen Berücksichtigung fanden. Der Standard berichtete über eine Auflistung aus dem Gesundheitsressort von Stadtrat Peter Hacker, der zufolge in Wien bisher 0,7 Prozent der Gesamtbevölkerung ein 3. Mal geimpft wurde. In der Altersgruppe ab 90 Jahren erhielten bisher 12%, bei den 80- bis 89-Jährigen 5% die 3. Impfung. Am meisten Drittstiche wurden in Niederösterreich verabreicht (rund 17.500), 16.000 Auffrischungen waren es für Wienerinnen und Wiener. Dahinter folgen Personen mit Wohnsitz in der Steiermark (12.000), in Oberösterreich (10.200) und in Tirol (7.900). Am wenigsten Drittimpfungen in absoluten Zahlen wurden bisher mit 2.300 Auffrischungen in Vorarlberg gesetzt.

Bei Bewohnern von Pflegeheimen und sehr betagten Menschen ist das Zusammenfallen mehrerer Faktoren besonders folgenreich: Sie sprechen im Regelfall zwar besser als schwer Immungeschwächte auf die Impfung an, aber doch eingeschränkt („Immunseneszenz“ – im Alter wird das Immunsystem schwächer) und haben eine stärker nachlassende Wirkung der Impfung („waning immunity“) und das bei einer sehr hohen Sterblichkeit an Covid. Deshalb gelten für diesen Personenkreis die 6 Monate Abstand zur initialen Impfserie besonders streng. Und natürlich die 4 Wochen nach einer Impfung mit Janssen. Ich würde einen Schritt weiter gehen und für Personen, die 2x mit Vaxzevria (Astra Zeneca) geimpft wurden, den Abstand auf 4 Monate eingrenzen. Das würde ich auch für 65+ Jahre und frontline workers so sehen.

Zurück zu den Immungeschwächten, die in den Anwendungsempfehlungen des Nationalen Impfgremiums noch in einem weiteren Punkt nicht adäquat abgehandelt werden: „In den USA wurde von der Behörde FDA am 22.9.2021 die Notfall-Zulassung für eine 3. Dosis (ab 6 Monaten nach 2. Impfung) des mRNA-Impfstoffes Comirnaty (BioNTech/Pfizer für Personen > 65 Jahre, Personen nach Organtransplantation (Solid Organ Transplantation), Personen mit vergleichbarer Immunsuppression und Personen mit berufsbedingt erhöhtem Risiko für schwere COVID-19-Erkrankung erteilt.“ Dass dies nicht korrekt ist, geht aus dem bisher Gesagten klar hervor. (Schon am 12. August wurde der Impfstoff für die Drittimpfung der Gruppe der Immungeschwächten zugelassen; am zitierten 22.9. folgt die Zulassung für die 65+ und die frontline workers. Wieso vermengt das nationale Impfgremium zu Trennendes? Es bleibt unerklärlich. Und auch unentschuldbar.)

Wie sieht das nationale Impfgremium die 3. Impfung ganz generell, hier ein an manchen Stellen gering gekürzter Auszug aus den Anwendungsempfehlungen vom 29.09.2021:

Allgemein anerkannt ist die im Unterschied zu den mRNA Impfstoffen vergleichsweise niedrigere Wirksamkeit des Impfstoffes von Janssen https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7038e1.htm. Deshalb wird weithin empfohlen, die Grundimmunisierung mit dem Impfstoff von Janssen mit einem mRNA-Impfstoff als weitere Dosis zu optimieren. Formal hält die FDA ihre Beratung dazu mit dem Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC) erst am 15. Oktober, von der EMA ist noch nichts bekannt https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-hold-advisory-committee-meetings-discuss-emergency-use-authorization-booster-doses-and-covid-19 . In Deutschland wurden im Verhältnis zur Anzahl der verabreichten Impfstoffdosen auch die meisten „Impfdurchbruchserkrankungen“ bei denjenigen Personen beobachtet, die mit dem Impfstoff von Janssen geimpft wurden https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/PM_2021-10-07.html .

Ganz prinzipiell müssen für die präzise Beurteilung der Wirksamkeit und Effektivität von Impfstoffen anhand von Observationsstudien im Vergleich zu randomisierten klinischen Studien viele Verzerrungen („Confounders“) bedacht werden, ein sehr schwieriges Unterfangen, vielleicht ein wenig mehr dazu in der nächsten Kolumne. Zuerst einmal gilt es die Endpunkte in den Studien auseinander zu halten:

• Schutz vor Infektion,

• Schutz vor Infektion mit Symptomen und

• Schutz vor Infektion mit schweren Verläufen (z. B. Krankenhausaufnahme, Sauerstoffbedarf, Intensivstation oder Tod, oder Kombinationen davon)

Diese Endpunkte werden in Medienberichten häufig nicht berücksichtigt.

Die Frage „Schutz vor Infektion“ ist schwer bis kaum präzise zu beantworten, weil große Bevölkerungsgruppen systematisch, oft und wiederholt PCR getestet werden müssten, also auch völlig symptomlose Menschen. Das ist logistisch extrem schwierig wenn nicht unmöglich, deshalb werden solche Studien oft bei medizinischem Personal durchgeführt, weil deren regelmäßige Testung leichter zu organisieren ist. In zahlreichen Observationsstudien fand man, dass der Schutz vor Infektion relativ schnell nachlässt. Das Maximum an Schutz ist 1-2 Monate nach der vollständigen Impfung gegeben und lässt dann Monat für Monat nach, um nach 5-7 Monaten oftmals einen niedrigen Schutz zu erreichen, wie zuletzt mit 22.3% nach 7 und mehr Monaten in einer Studie zum Impfstoff Comirnaty aus Katar . Dennoch blieb der Schutz vor Hospitalisierung und Tod in dieser Studie über 6 Monate unverändert hoch, bei etwa 90%! Eine Altersabhängigkeit konnte nicht adäquat beurteilt werden, weil nur 9% der dortigen Bevölkerung über 50 Jahre alt sind.

Ähnlich Ergebnisse sind eben auch aus den USA berichtet worden, auch hier liegt ein rasches, aber nicht so dramatisches Absinken des Schutzes vor Infektion auf etwa 50% nach mehr als 5 Monaten vor, und zwar sowohl für die Delta als auch die anderen Varianten. Deshalb wird auch argumentiert, dass der Verluste des Schutzes vor Infektion einer waning immunity entspricht und nicht einem mangelnden Schutz gegenüber bestimmten Varianten („Escape“).

Auch in dieser Studie blieb der Schutz vor Hospitalisierung über 6 Monate unverändert hoch (90%), unabhängig vom Alter der Studienteilnehmer und Virusvarianten, wenngleich man vermeintlich auf der Grafik einen diskreten Alterseffekt erkennt. In adjustierten Analysen ist der Unterschied sehr gering und nicht signifikant. Für die Gruppe der 16-44 Jährigen ist die Vaccine effectiveness 92% (88% -95%), bei den 45-64 Jährigen 91% (88 – 93) und bei den 65+ Jährigen 86% (82 – 88). Die durchschnittliche Beobachtung nach der 2. Impfung betrug 3,4 Monate, vielleicht zu kurz um einen stärkeren Alterseffekt zu sehen.

Der „Schutz vor Infektionen mit Symptomen“ ist methodisch schon leichter zu bewältigen. Besonders eindrucksvolle Daten stammen aus Großbritannien. Sehr fähige und große Forschergruppen von

Public Health England, der London School of Hygiene & Tropical Medicine, dem Imperial College

London und dem COVID-19 Infection Survey Team (Durchführung: Office of National Statistics,

Sponsor University of Oxford) analysieren mit verschiedenen Methoden und kommen zu annähernd

gleichen Resultaten und Schlussfolgerungen: die Effektivität der Impfungen lässt bei leichteren Verläufen nach 3 Monaten nach, und zwar mehr bei Vaxzevria als bei Comirnaty (gilt für alle Endpunkte). Für den Impfstoff von Moderna (Spikevax) war die Beobachtungszeit für die Beurteilung über mehr als 3 Monate noch zu kurz.

Es gibt also in England klare Evidenz für eine nachlassende Immunität für Infektionen und symptomatischer Infektion, während dass Nachlassen der Impfwirkung gegen Hospitalisierungen langsamer vor sich geht, und deshalb vorerst vor allem bei Vaxzevria zu beobachten ist, vor allem in der Altersgruppe 65+.

Ein stärkeres Nachlassen eines Schutzes vor schweren Verläufen wurde aus Israel berichtet. Dort wurden die Ältesten und Vulnerabelsten bereits sehr früh geimpft, und so war man dort überhaupt in der Lage, frühzeitig ein Nachlassen eines Schutzes vor schweren Verläufen beurteilen zu können. In der Grafik sieht man die Raten an schweren Verläufen pro tausend in den letzten 3 Juli Wochen. Die Wahrscheinlichkeit eines schweren Verlaufs der Covid Erkrankung war für Personen, die im Jänner geimpft wurden 3x höher als bei denjenigen, die im April/Mai geimpft wurden.

Aus dem bisher Gesagten kann natürlich nachvollzogen werden, dass es über die Dringlichkeit eines „Boosters“ Kontroversen gibt. Die Daten aus Israel waren besonders verdächtig auf Confounding (statistische Störfaktoren), sodass kurzzeitig Konfusion entstand. Israel hat diese Diskussion auf sehr pragmatische Art gelöst, es führte quasi über Nacht die Boosterung durch. Mehr darüber am Montag.

Der Verlust an Schutz vor Infektion durch die waning immunity – per se wohl kein Problem – könnte aber in Kombination mit vielen Ungeimpften eine besonders dramatische Dynamik entfalten, welche die Zerbrechlisten unserer Gesellschaft sehr hart treffen würde. Noch einmal: Rasches Handeln wäre angesagt. Bei den Immungeschwächten und Ältesten drängt die Zeit für einen Booster besonders. Der große Vorteil beim Impfen im Pflegeheim: Der Widerstand ist viel kleiner als anderswo.« R. Z.

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Distance, hands, masks, be considerate!

Ihr Armin Thurnher