Wie ansteckend ist man nach der Impfung?

Seuchenkolumne. Nachrichten aus der vervirten Welt 413


ARMIN THURNHER

10.05.2021

Betreffend Ansteckung anderer durch Geimpfte sieht es gar nicht schlecht aus, sagt Epidemiologe Robert Zangerle. Dennoch nehmen die Behörden das Problem, wie und ob man andere infiziert, obwohl man geimpft ist, nicht ernst genug. A.T.

»Ende April 2020 hat die Weltgesundheitsorganisation WHO nicht nur die Zielgröße (target efficiency) für die Wirksamkeit für Covid Impfstoffe ausgegeben, sondern vor allem die Optionen benannt, wie das zu messen sei. Man könne

  • die Reduktion einer symptomatische Erkrankung, oder
  • einer schweren Erkrankung oder
  • die Übertragung von Corona Virus nach der Impfung (asymptomatische + symptomatische Infektion)

messen. Die Wahl unter diesen drei primären Endpunkten („primary outcome“) fiel den Impfstoffherstellern leicht: eine symptomatische Erkrankung war am leichtesten realisierbar, einerseits ist sie eine gewohnte Zielgröße, andererseits ist sie leichter und schneller in eine großen Studie erreichbar. Die Zielgröße „asymptomatische Infektion“ wäre zwar häufiger zu erwarten, aber das dafür notwendige häufige Screening auf SARS-CoV-2 wäre logistisch wohl kaum realisierbar (vor allem nicht zum Zeitpunkt, als die Studien begonnen wurden). Personen mit asymptomatischer Infektion mit SARS-CoV-2 können das Virus schneller aus dem Körper entfernen, weshalb es sogar unsicher wäre, dass wöchentliche Abstriche alle Infektionen erfassen könnten.

Die Erfassung von asymptomatischen Infektionen als alleiniger Endpunkt wäre für Impfhersteller riskant, auch im kommerziellen Sinn, weil „sterilisierende Immunität“ für viele, auch andere Impfstoffe nicht erreicht werden kann. Und selbst bei Impfungen, die eine sterilisierende Immunität über neutralisierende Antikörper erreichen, lässt diese Wirkung über die Zeit nach, aber es sind dann immer noch andere Elemente des Immunsystems da, wie nicht-neutralisierende Antikörper (die aber auch einen gewissen Schutz bieten können, weil sie Viren für Fresszellen des Immunsystems „schmackhaft“ machen), Zellen des Immunsystems (T Zellen, aber auch Memory B Zellen) und auch das unspezifische Immunsystem. Diese Komponenten des Immunsystems können dann zwar nicht mehr vor Infektion schützen, sehr wohl aber vor Erkrankung, vor allem vor schwerer Erkrankung.

Die Impfstoffstudien hätten natürlich auch schwere Erkrankung durch SARS-CoV-2, Krankenhausaufnahmen oder Tod als primäre Endpunkte wählen können. Dann hätten diese Studien aber viel länger gedauert und auch noch ein Mehrfaches an Studienteilnehmern erfordert, um Wirksamkeit zeigen zu können. Der statistisch einfache, aber in der Diskussion meist nicht bewusste Grund dafür ist, dass diese Ereignisse im Vergleich zur symptomatischen Erkrankung viel seltener sind. Zum Beispiel benötigt es um die 200 Infektionen, um einen Todesfall erfassen zu können. Diese Endpunkte kamen also angesichts der Dringlichkeit eines Impfstoffes nicht in Frage.

Im Zuge der Ausrollung der Impfung gegen Covid gewinnt die Frage, wie häufig geimpfte Personen bei Kontakt mit SARS-CoV-2 sich infizieren und gegebenenfalls andere Personen anste­cken können, im­mer mehr an Bedeutung. Das nationale Impfgremium in Österreich gibt sich hier korrekt und bleibt doch kryptisch: „Es mehren sich die Daten aus der Anwendung von COVID-19-Impfstoffen, dass geimpfte Personen durch eine geringere Viruslast auch eine reduzierte Virusausscheidung aufweisen und darum weniger ansteckend sind als nicht geimpfte Personen.“

Versuchen wir es weniger kryptisch. In der Zulassungsstudie zum Impfstoff von AstraZeneca wurden die Probanden auch auf Viruslast und Dauer der Ausscheidung untersucht. Dabei zeigte sich, dass Personen, die trotz Impfung infiziert wurden, eine signifikant geringere Viruslast (d. h. in der PCR höhere Ct Werte – cycle threshold shift) und auch eine im Durchschnitt um 1 Woche verkürzte Dauer (1 statt 2 Wochen) eines Virusnachweises (d. h. kürzeres Abschilfern von Virus („Shedding“) hatten  . Ganz ähnlich ein Bericht aus einer Kohortenstudie in Pflegeheimen in Großbritannien, wo es nach einer Impfung (BioNTech/Pfizer oder AstraZeneca) zu einer geringeren Viruslast bei Infektionen kam, die ab dem 28. Tag nach Impfung (also nach Eintreten des vollständigen Impfschutzes) auftraten. Auch in einer Studie aus Israel wurde eine deutliche Reduktion der Viruslast bei geimpften Personen 12-37 Tage nach der 1. Impfung mit Biontech/Pfizer nachgewiesen. Eine solche Reduktion wird als Indikator einer verminderten Übertragbarkeit durch Geimpfte gewertet, da, wie in einer Studie aus Spanien nachgewiesen, die Viruslast den wirklichen Treiber der Verbreitung von SARS-CoV-2 darstellt.

Die Beurteilung, ob eine Impfung nicht nur vor Erkrankung, sondern auch vor einer Infektion schützt, ist methodisch sehr anspruchsvoll. Thomas Harder und Kolleginnen und Kollegen vom Robert-Koch Institut haben gerade einen systematischen Review zu diesem Thema veröffentlicht. In der folgenden Tabelle findet man 16 bis Mitte April bekannte Studien, die den Schutz vor SARS-CoV-2- Infektionen gesamt (d. h. mit und ohne klinische Symptomatik) untersuchten, in der Regel als Anteil der PCR-positiv getesteten Personen. Die Studien schlossen zwischen 463 (Pflegeheim in den USA, Britton et al.) und 1,2 Mio. Teilnehmenden ein. Eine Studie war eine randomisierte kontrollierte Studie (war auch Zulassungsstudie), die meisten hatten ein Kohortenstudien-Design, während drei Studien Fall-Kontroll-Studien (inkl. test-negative design) waren. In elf Studien wurde die Effektivität der COVID-19-Impfung zur Verhinderung von Infektionen nach der 1. Impfstoffdosis untersucht. Hier lagen die geschätzten Impfeffekte zwischen keiner Schutzwirkung (Pflegeheimbewohner und -bewohnerinnen in Dänemark  und 88,7%, die Mehrzahl der Studien zeigten Effektwerte im Bereich zwischen ca. 60 und 70%. Bei zwei Studien (Andrejko K et al. und Chodick G et al., siehe Tabelle)) reichte das Konfidenzintervall in negative Werte, sodass hier die statistische Wahrscheinlichkeit nicht gegeben war. Ähnlich verhielt es sich bei der Zulassungsstudie von AstraZeneca und der Einschränkung auf B.1.1.7 („britische“ Variante of Concern), ein Hinweis auf zu kleine Studiengruppe (Studie von AstraZeneca, wenig Fälle mit B.1.1.7).

Zur Effektivität nach der 2. Impfstoffdosis lagen Daten aus 10 Studien vor. Die Schätzungen der Impfeffektivität lagen im Bereich zwischen 64% (wiederum Pflegeheimpopulation in Dänemark) und 94,1% Die Mehrzahl der Studien fanden Werte im Bereich zwischen ca. 80% und 90%. Soweit beurteilbar, waren die geschätzten Effekte bei älteren Personen denjenigen von jüngeren Teilnehmenden so ähnlich, dass ein systematischer Altersunterschied in der Effektivität kaum erkennbar war.

Die Wirkung der Impfung vor asymptomatischer Infektion wurde in 6 Studien untersucht. Die Studien schlossen zwischen 6000 und 300.000 Teilnehmende ein. Für den Impfstoff von Janssen (Johnson&Johnson), der mit einem 1-Dosis-Schema zugelassen ist, wurde in der Zulassungsstudie (randomisierte kontrollierte Studie) eine Effektivität von 74% ermittelt, allerdings mit einem riesigen Konfidenzintervall. Wiederum ein Hinweis auf die zu kleine Stichprobe bzw. die Schwierigkeit, eine asymptomatische Infektion mit SARS-CoV-2 als sekundären Endpunkt zu erfassen. Letzteres zeigt auch die Unsinnigkeit, auf einen Einzelwert zu starren, ohne das Konfidenzintervall miteinzubeziehen: der Schutz vor asymptomatischer Infektion liegt bei 74% und der vor symptomatischer Infektion bei 66%? Wäre das überhaupt plausibel? Nicht sehr wahrscheinlich; kaum. Der Schutz vor asymptomatischer Infektion nach der 1. Impfstoffdosis im Sinne einer unvollständigen Impfserie wurde zwischen 61% und 79% angegeben, während die Effektivität gegen asymptomatische Infektionen nach der 2. Impfstoffdosis zwischen 80% und 90% berechnet wurden.

In den letzten Tagen überschlugen sich die Publikationen zu Reduktion von asymptomatischen Infektionen mit SARS-CoV-2. Zwei sehr wichtige seien hier zitiert: Eine aus einem einzigen Zentrum aus Tel Aviv untersuchte medizinisches Personal (unter 6710 Personen waren 757 ungeimpft) und fand einen Schutz von 86% (69-93%) vor asymptomatischer Infektion. Ebenfalls brandneu eine Studie aus Katar, die den Schutz vor asymptomatischen Infektionen mit den Virusvarianten B.1.1.7 (in Großbritannien entdeckt) mit 89,5% und mit 75,0% bei B. 1.351 (in Südafrika entdeckt) ermittelten. Diese hohe Schutzwirkung wurde 14 Tage nach der 2. Impfung mit Biontech/Pfizer erreicht, während nach der 1. Impfung dieser Schutz noch nicht sehr ausgeprägt war (siehe Tabelle). Die publizierten Daten wurden primär mit dem „Test-negativen Fall-Kontroll-Studien Design“ analysiert; anschließend wurde dies anhand einer Analyse mit dem Kohorten Design überprüft. Die Resultate stimmten überein.

Das Studiendesign der Test-negativen Fall-Kontroll-Studien stammt von Studien mit Grippeimpfstoffen. Als Kontrollen dienen dabei Patienten mit grippeartigen Symptomen, die negativ auf das Grippevirus getestet worden sind (Fälle sind nachgewiesene Fälle von Grippe). Dieses Design reduziert den Bias eines unterschiedlichen Gesundheitsverhaltens. „Bias“ sind durch nicht-optimale Untersuchungsmethoden verursachte Verzerrungen des Studienergebnisses. Bei nicht randomisierten so genannten Observationsstudien (= Kohortenstudien) besteht die Gefahr, dass sich unter den Geimpften mehr Menschen mit besonders hohem Gesundheitsbewusstsein (Health seeking behaviour) befinden, und so das Ergebnis zugunsten der Impfung beeinflusst wird. Das ist besonders in frühen Stadien von Impfkampagnen der Fall. In solchen Studien bei Covid Impfstoffen werden also PCR Positive (Fälle), PCR Negativen gegenüber gestellt, wobei man versucht, sie in Geschlecht, Alter und anderen Faktoren anzunähern – zu „matchen“. Die Impfeffektivität (Vaccine efficacy VE), im Vergleich zur Impfwirksamkeit (Vaccine efficacy) der randomisierten kontrollierten Studien, wird oft so berechnet:

Noch anspruchsvoller als die Beurteilung der Schutzwirkung der Impfung vor Infektion ohne klinische Symptomatik sind Studien, die die Frage beantworten sollen, ob trotz Impfung mit SARS-CoV-2 Infizierte das Virus weitergeben können. Die eingangs erwähnte geringere Viruslast und kürzeres Abschilfern („Shedding“) bei Infektionen mit SARS-CoV-2 bei Geimpften legen nahe, dass die Weitergabe des Virus reduziert sein müsste. Studien, wo solche Effekte einer COVID-19-Impfung in der Bevölkerung gemessen wurden, sind rar. In einer großen Kohor­tenstudie bei medizinischem Personal in Schottland wurde geschaut, ob bereits 14 Tage nach der ersten Impfstoffdosis ein Effekt auf die Übertragung von SARS-CoV-2 innerhalb des Haushaltes (d. h. auf die ungeimpften Haushaltsmitglieder) nachweisbar war. Es wurde dabei ermittelt, dass Haushaltsangehörige von geimpftem medizinischem Personal ein um mindestens 30% (Konfidenzintervall 22-37%) vermindertes Risiko hatten, sich mit SARS-CoV-2 zu infizieren  . Eine Ansteckung könnte auch außerhalb des Haushalts erfolgt sein, sodass der Effekt der Reduktion der Weitergabe möglicherweise größer ist. Das würde also eine eher konservative, vorsichtige Schätzung darstellen. Eine Studie aus Spanien berichtete Ähnliches aus Heimen, in denen die Mehrzahl der dort Wohnenden und der Pflegekräfte geimpft war, und wo eine indirekte Impfeffektivität von 57,3% (48,0 – 66,3%) zur Verhinderung von Infektionen ungeimpfter dort Wohnender ermittelt wurde. Erste Hinweise auf eine Reduktion der Transmission im Sinne der Ausbildung einer „Herdenimmunität“ wurden in einer Studie aus Israel berichtet, wo in zahlreichen Gemeinden die Rate an Infektionen mit SARS-CoV-2 bei ungeimpften Kindern/Jugendlichen unter 16 Jahren umso niedriger war, je höher die Impfquote in der Altergruppe über (!) 16 Jahre war.

Nach derzeitiger Datenlage führt die Impfung gegen COVID-19 unabhängig vom verwendeten Impfstoff zu einer deutlichen Reduktion der SARS-CoV-2-Infektionen. Diese Reduktion liegt nach vollständiger Impfung zwischen 80 und 90% und ist damit ähnlich hoch wie die Wirksamkeit der Impfstoffe bei der Verhinderung von Erkrankung durch SARS-CoV-2 und trifft auch auf die Virusvariante B.1.1.7 zu. Bei B.1.351 und P.1 lassen die, geringer vorhandenen, Daten auf eine leicht reduzierte Effektivität schließen. Es muss davon ausgegangen werden, dass einige Menschen nach SARS-CoV-2-Exposition trotz Impfung PCR-positiv getestet werden und potenziell das Virus auch weiterverbreiten können. Das Restrisiko einer Übertragung kann jedoch durch zusätzliche Maßnahmen (Maske, Abstand halten, Händehygiene und Selbstisolierung bei Symptomen) zusätzlich reduziert werden. Das sieht das Nationale Impfgremium in Österreich leider zu situationselastisch: „Schutzmaßnahmen wie das Tragen von Masken müssen so lange aufrechterhalten werden, bis ausreichend viele Menschen geimpft sind“  . Erstens müsste qualifiziert und explizit definiert werden, wer als geimpft gilt: wer die nötigen (meist zwei) Impfungen erhalten hat und 14 Tage verstreichen lässt. Punkt. Zweitens gälte es zwischen PRIVAT und ÖFFENTLICH zu unterscheiden. Ein Auszug aus einer Seuchenkolumne  : „Besuche zwischen vollständig Geimpften in Innenräumen ohne Maske und ohne die geltenden Abstandsregeln zu beachten, stellen wahrscheinlich ein sehr niedriges Risiko für eine Infektion mit SARS-CoV-2 dar. Es ist also ein sehr niedriges Risiko, vollständig geimpfte Freunde zum Abendessen bei sich zuhause einzuladen.“ Der Unterschied zwischen privat und öffentlich gibt dem psychosozialen Bedürfnis nach Nähe mehr Gewicht als dem sehr niedrigen Risiko, sich in dieser Konstellation zu infizieren. Die Maskenpflicht und das Abstandsgebot im öffentlichen Raum gelten aber weiterhin für alle. Reden wir im Herbst weiter, nach dem abgesagten Oktoberfest.

Wie werden Infektionen mit SARS-CoV-2 trotz Impfung in Österreich erfasst? Eine Infektion mit SARS-CoV-2 und klinischen Symptomen gilt nach Arzneimittelgesetz als Nebenwirkung („Impfdurchbruch“) und muss dem BASG (Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen) gemeldet werden. Ein Impfdurchbruch wurde von der BASG so definiert: wenn nach der 2. Dosis ein Zeitraum von 7 Tagen bzw. der einzigen Dosis (Janssen) ein Zeitraum von 28 Tagen oder mehr verstrichen ist. Da die aktuell zugelassenen Covid-19-Impfstoffe zur Verhinderung von Erkrankungen entwickelt wurden, wird eine asymptomatische Infektion mit Sars-CoV-2 nicht als Impfdurchbruch gewertet und nicht als Nebenwirkung meldepflichtig. Bis 30. April wurden 20 „Impfdurchbrüche“ gemeldet, betroffen waren ausschließlich Impfungen mit dem meist verwendeten Impfstoff von Biontech/Pfizer.

Das ist eine extrem geringe Rate (0,0033%) und man kann begründet vermuten, dass die Meldungen an das BASG nicht alle Impfdurchbrüche erfassen. Sicher, die Zeit der Beobachtungen war noch kurz und das Infektionsgeschehen rückläufig. Trotzdem, die Erfassung von Infektionen trotz Impfung ist sehr wichtig, es geht nicht zuletzt auch darum, bei welchen Personen eventuell neue Varianten zu finden wären. Wurscht, weil die Impfungen bei allen positiv Getesteten im Epidemiologischen Meldesystem (EMS) eh erfasst und somit gleich erkannt werden? Fehlanzeige! Das passiert nicht. Im Blindflug in den Varianten Herbst?« R. Z.

Distance, hands, masks, be considerate!

Ihr Armin Thurnher

@arminthurnher

thurnher@falter.at


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