Mit Verlust ist zu rechnen. Aber mögliche Gewinne sollte man auch kennen!

Epidemiologe Robert Zangerle liefert heute eine Menge neuer Informationen. Nicht alle sind erfreulich, deshalb die guten zuerst: es gibt neue Impfstoffe, von denen unser Gesundheitsministerium offenbar wenig weiß: ein Impfstoff kommt früher als gedacht, der andere scheint auf dem Dashboard noch gar nicht auf. Und: Die Impfstoffe wirken! Weniger gut sind die Nachrichten über die Mutationen und darüber, wie wir mit ihnen umgehen.  A.T.

»Das neue Corona Virus hielt schon manche Überraschung bereit. Als die Pandemie begann, rechnete kaum jemand damit, dass Infizierte bereits ein bis zwei Tage, sogar bis zu 3 Tage vor Symptombeginn das Virus weitergeben können. Diese ungewöhnliche Eigenschaft macht es so schwierig, das Virus einzudämmen. Ebenso unerwartet zeigt sich jetzt die Fähigkeit des Virus, neue, ansteckendere Varianten hervorzubringen und uns damit in eine unberechenbare Phase der Pandemie zu führen. Solche leichter übertragbaren Varianten sind vor kurzem unabhängig voneinander in England (B.1.1.7) und in Südafrika (B.1.315) entdeckt worden. Die Variante B.1.1.7 wurde am 20. September erstmals im Süden Englands nachgewiesen. Mitte November machte die neue Variante bereits einen Viertel aller Fälle aus, und inzwischen ist sie in fast allen Regionen Englands die vorherrschende Variante. Auch in Irland ließen explodierende Fallzahlen auf eine Ausbreitung von B.1.1.7 schließen. Präzise Daten fehlen aber, da die Varianten nur mit aufwändigen Sequenzanalysen festgestellt werden können.

Außer in England und in Dänemark gibt es in den meisten Ländern Europas nur eine völlig unzureichende Erfassung der Zahl der Genomsequenzierungen im Rahmen der öffentlichen Gesundheitspflege. Die Schweiz hat über Weihnachten und den Jahreswechsel offenbar versucht, dieses Manko auszugleichen. Viele Leute haben auf freie Tage verzichtet und in wenigen Wochen 5000 Sequenzierungen vorgenommen. Jetzt sind also 3 Länder in Europa in der Lage, den Anteil der B.1.1.7 Variante am Infektionsgeschehen recht genau bestimmen zu können. Die Schweiz weist beim Anstieg der B.1.1.7 Variante den steilsten Anstieg auf , auf dieser logarithmischen Skala schön in der Aneinanderstückelung von Geraden (rote Linie) als exponentiell erkennbar. Solche (noch!) extrem niedrigen Werte würde man auf einer linearen Skala lange übersehen (gestrichelte Linien bedeuten die statistischen Konfidenzintervalle, also den statistischen Spielraum)

Der Anstieg in der Schweiz war zweifellos wesentlich durch englische Touristen bestimmt.

Wie steht es in Österreich? In Österreich sind systematische Genomsequenzierungen von Erregern keine typische Aufgabe der öffentlichen Gesundheitspflege. Sie werden in unterschiedlichem Ausmaß meist zur Versorgung von Patienten gemacht. Bestes Beispiel HIV, wo standardmäßig bei allen Patienten initial, und dann je nach Bedarf, Teile des Genoms (dort, wo Therapien ansetzen) sequenziert werden. Das bezahlt die Krankenkasse. Damit fängt das Problem bei Corona schon an, denn das Gesundheitsministerium sah solche Sequenzierungen monatelang als rein wissenschaftlich-akademische Aufgabe ohne Zweck für Public Health und machte dementsprechend kein Geld dafür locker.

Ein weiteres Problem sind oft Schrebergartenmentalitäten. Dann tun selbst relative kleine Labors, die bisher noch nie sequenziert haben, auf einmal so, als wäre dies das Selbstverständlichste auf der Welt. Dort ist es dann auch nicht zwingend, Sequenzen umgehend nationalen (CeMM / Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences; IMBA / Institut für Molekulare Biotechnologie) oder internationalen Plattformen wie GISAID (global initiative on sharing avian influenza data) zur Verfügung zu stellen. Ganz anders liegen die Dinge bei der Virologie Innsbruck, die das jetzt für das westliche Österreich in Vereinbarung mit IMBA und AGES macht. Zwischen CeMM, IMBA und AGES gibt es Vereinbarungen, die aber nicht alle Tücken des Alltags leicht bewältigen lassen.

Erstens, wie kommen CeMM und IMBA zu Proben? Es gibt mehrere Quellen: das Labor, welches den Flughafen Schwechat als Kunden versorgt, übergibt positive Proben dem CeMM; die Ergebnisse von Abwasserscreenings führen zu Umgebungsuntersuchungen (vertieftes Contact tracing); Proben des Diagnostischen Influenzanetzwerks Österreich (DINÖ), koordiniert durch das Virologie Institut der medizinischen Universität Wien; Proben von Labors, die entweder in Multiplex-PCRs Schlüsselmutationen (z.B. N501Y, 69–70del und E484K) oder „verdächtige Schmelzkurven“ gefunden haben.

Die Schmelzkurvenanalyse dient einer qualitativen Beurteilung des PCR-Produktes, hat aber enge Grenzen einer Interpretation, sonst ist man schnell beim Auslesen von Kaffesud. Darüber hinaus ist geplant, pro Woche 1000 zufällig ausgesuchte Proben zu sequenzieren, kein leichtes Unterfangen, will man zumindest repräsentativ für Region und Alter sein. Insgesamt käme da schon was zusammen, das CeMM berichtet am 21. Jänner von 400 Proben und das IMBA von 1000 Proben pro Woche, ganz laut Empfehlungen der ECDC .

Zweitens, wie kommt die Öffentlichkeit zu Information über die Ausbreitung der Varianten? Wie hoch ist der Anteil der B.1.1.7 und B.1.351 Varianten in Österreich? Nehmen sie nur relativ (der Anteil an den Proben) oder doch auch absolut zu? Bis wir das erfahren, wird allerdings noch viel Wasser den Inn, die Drau, die Mur und die Donau hinabfließen. Dateneigentümer sind nämlich die Einsender. Bis also Daten von diesen Einsendern via Landesanitätsdirektionen und Bezirksverwaltungsbehörden schlussendlich im EMS landen und der AGES zugänglich sind, dauert es, bis viel geschmolzener Schnee in den Flüssen gelandet ist.

In Deutschland sind epidemiologische Daten zur Genomsequenzierung keinen Deut transparenter. Die Strategie der HIV-Kohorten-Studie, anonymisierte Daten zentral als Grundlage für die epidemiologische Beurteilung heranzuziehen, hat offenbar keine Nachahmer gefunden. In der Tabelle eine persönliche Einschätzung zu den kumulativen („angesammelte“) Häufigkeiten der Varianten in Ö.

Der Skisport und der verdeckte Skitourismus haben in Österreich in der Verbreitung der Varianten klar Spuren hinterlassen, und es ist davon auszugehen, dass wir etwa 2-3 Wochen hinter der Schweiz  (hier und hier) bei der Verbreitung von B.1.1.7 nachhinken. Die haben es mit den englischen Skitouristen noch toller getrieben, Man erinnere sich, als auf einmal 200 englische Touristen aus einem bekannten Skiort aus der Quarantäne verschwunden waren. Sicherlich, die Ansteckung beim eigentlichen Akt des Skifahrens ist nicht von Bedeutung. Aber das systemische Risiko sehr vieler Aktivitäten/Veranstaltungen liegt meist im VOR und DANACH (nicht nur das Anstehen und die Gondel), das wurde hier oft thematisiert.

Im Laufe des März wird die B.1.1.7 Variante in Österreich dominierend werden, wenngleich der Einbau der Verbreitung von B.1.351 in solche Prognosen diese vielleicht etwas unwägbarer macht. Es ist davon auszugehen, dass B.1.1.7 ansteckender als B.1.351 ist. Das Zillertal bzw. der Bezirk Schwaz in Tirol ist einer der europäischen Hotspots für die Verbreitung der Variante B.1.351. Andere Regionen kann man nicht ausschließen, es gibt keine Info dazu. Man reibt sich schon die Augen, wieso die Länder Tirol und Salzburg, aber nicht nur diese, beim Entdecken dieser beiden Varianten die Aufstiegshilfen nicht umgehend still gelegt haben und der Bund umgehend verstärkte Isolations- und Quarantänemaßnahmen beschloss? ECDC empfiehlt für Hochrisikokontakte (K1) 14 Tage Quarantäne mit etwaigen „Freitesten“ nach 10 Tagen. Ähnliches wurde auch vom Salzburger Infektiologen Richard Greil in einem Interview vom ORF Report vom 26. Jänner gefordert.

Wie entstehen eigentlich neue Varianten?

Sars-CoV-2 gilt als stabiles, wenig mutationsfreudiges Virus (im Vergleich zu HIV-1 beispielsweise). Ein oder zwei neue Mutationen verzeichnete man pro Monat, mit 20 Mutationen rechnete man pro Jahr. Dass die Variante B.1.1.7 nun aber gleich 17 neue Mutationen auf einmal in ihrem Erbgut trägt, 8 davon im Gen für das Spike-Protein, hat alle überrascht. „Da liegt vermutlich noch einiges im Dunkeln“, sagt Volker Thiel, Virologe und Immunologe an der Uni Bern. Er hält zwei Erklärungen für möglich. Denkbar sei, dass die Varianten in Ländern entstanden sind, wo bisher wenig sequenziert wurde und die graduelle Ansammlung von Mutationen deshalb unbeobachtet blieb. Eine andere Möglichkeit ist, dass die Varianten in Personen mit geschwächtem Immunsystem entstanden sind, ein sehr seltenes Ereignis, weil auch immungeschwächte Personen eine Infektion mit SARS-CoV-2 meist schnell und effektiv eliminieren. Ein unterdrücktes Immunsystem kommt in vielen Situationen vor: bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, bei Menschen nach einer Organtransplantation oder mit Autoimmunkrankheiten, die Immunsuppressiva einnehmen. Steckt sich eine solche Person mit dem Virus an, kann die Infektion in seltenen Fällen über längere Zeit andauern, umso mehr Gelegenheit bietet sich dem Virus, mit der Bildung immer neuer Mutationen auszuweichen.

Warum sind die neuen Varianten so ansteckend?

Unter den zahlreichen Mutationen der B.1.1.7 befindet sich auch die sogenannte N501Y-Mutation, die zur Folge hat, dass eine Aminosäure im Spike-Protein ausgetauscht wurde: Anstatt einem Asparagin (N) sitzt jetzt dort ein Tyrosin (Y). Diese Mutationen verbessert die Bindung des Virus an den Rezeptor auf den Zellen und könnte somit dafür sorgen, dass das Virus einfacher in sie eindringen kann. Ob es wirklich so ist, oder ob es doch die spezifische Kombination der acht Mutationen ist, welche die bessere Übertragbarkeit ermöglicht, bleibt zu klären. Als plausibler hingegen erachtet der Epidemiologe Richard Neher vom Biozentrum der Universität Basel die Erklärung, dass die neue Variante mit einer höheren Virusmenge bei den Infizierten einhergeht, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, andere anzustecken. Aber das ist nicht belegt, erste Studien legten in der Tat eine erhöhte Viruslast nahe, zuletzt wurde das jedoch in Frage gestellt. Die erhöhte Ansteckbarkeit gilt für alle Altersgruppen, einschließlich Kindern. Es ist aber nicht so, dass Kinder mit diesen Varianten besonders leicht angesteckt würden. Eine erhöhte Übertragbarkeit von B.1.351 ist nicht gesichert. Es ist derzeit auch noch nicht möglich zu sagen, ob die beobachtete verminderte Bindungs-/Neutralisationsfähigkeit von Antikörpern, die während einer Infektion gebildet wurden, schlechter vor einer Reinfektion mit dieser Variante schützen.

Sind die neuen Varianten auch gefährlicher?

JA, denn wenn sich mehr Menschen anstecken, werden auch mehr Menschen krank werden! So einfach ist das! Exponentielle Ausbreitung spricht gegen unsere Intuition, deshalb ist es auch nicht verwunderlich, dass sich selbst Experten damit schwer tun. Bei exponentieller Ausbreitung ist eine 50%ige Steigerung der Übertragbarkeit wesentlich „tödlicher“ als eine um 50% erhöhte Sterblichkeit. Im Augenblick gibt es aufgrund von Daten zur Sterblichkeit in England eine Diskussion, ob B.1.1.7 nicht doch eine leicht erhöhte Sterblichkeit aufweist. Möglich. Ist aber deutlich die kleinere Gefahr, die von dieser Variante ausgeht.

Sind die Impfstoffe auch bei den Varianten B.1.1.7 und B.1.351 wirksam?

Das hier am 30.12. geschriebene gilt voll: B.1.1.7 ist von der Immunantwort, die von Impfstoffen hervorgerufen wird, abgedeckt. Die hier verwendeten Impfstoffe basieren auf dem gesamten Stachelprotein (“Spike”), fast alle mit zusätzlich stabilisierenden Mutationen, sodass zahlreiche Epitope nicht so schnell einen Wirkverlust bedeuten. Die Antikörper, die unser Körper in Antwort auf die Impfung bildet, sind ja sehr verschieden und binden deshalb an viele unterschiedlichen Stellen (Epitope) des gesamten, großen Stachelproteins an – und verhindern damit das Andocken und Eindringen des Virus in die Zellen. Die immunologische Mutter Natur geht hier auf Nummer sicher. Einem Risiko von Wirkverlust durch Antigendrift sind Impfstoffe ausgesetzt, die nur die Rezeptor-bindende Domäne (RBD) des Stachelproteins verwenden.

Inzwischen wurden Studien publiziert, die sowohl Blutserum von Menschen, die eine Covid-19-Infektion durchgemacht haben, als auch Blutserum von Menschen, die mit den beiden mRNA Impfstoffen geimpft wurden, auf neutralisierende Eigenschaften gegen verschiedene Virusvarianten untersucht. Die Ergebnisse sorgten für Erleichterung: Genesene und Geimpfte sollten dank ihrer Immunität gleich gut vor B.1.1.7 geschützt sein. Prima vista weniger erfreulich war, was die Studien zur in Südafrika entdeckten Variante B.1.315 herausfanden: Eine der für die Variante typischen Mutationen, E484K, führt dazu, dass die Antikörper aus dem Blutserum sowohl von Genesenen wie auch von Geimpften das Virus schlechter erkennen und neutralisieren können. Aber immer noch ausreichend! Die waagrechte gepunktete Linie zeigt die Schwelle der Antikörpermenge (Titer) an, oberhalb derer Schutz sicher gegeben ist.

Das wurde letzte Woche durch Ergebnisse aus der „Real World“ bestätigt. Janssen von Johnson & Johnson gab vorläufige Daten ihres Impfstoffes (Einmalimpfung!) in einer Pressemitteilung bekannt. In Südafrika wurden bis zu diesem Zeitpunkt von den beobachteten 42 Infektionen im Impfstoffarm 27 sequenziert; davon wurden 25 (90%) als B.1.351 identifiziert. Erstmals konnte in dieser Studie die Graduierung der schweren Verläufe vorgenommen werden. Insgesamt, also Südafrika eingeschlossen, kam es zu etwa 50 Krankenhausaufenthalten und 5 Todesfällen, ALLE in der Placebogruppe. Punkt.

Ähnliches scheint auch bei der generell kleineren AstraZeneca Studie der Fall zu sein. In der Janssen Studie waren jedoch mehr über 60-Jährige inkludiert (14000), als in der gesamten Astra Studie zur Auswertung herangezogen wurden (12000). Die Zulassung des Janssen Impfstoffs ist auch in der EU in den nächsten Wochen zu erwarten, ganz anders als das unser Ministerium am Impf-Dashboard sieht, weil die Zulassung dort für das 2. Quartal vorgesehen ist. Man kann ja noch intervenieren, dass es so kommt! Der Impfstoff wird in nur einer Dosis verabreicht und ist leicht zu lagern.

Gleichzeitig gab auch die US-Firma Novavax erstmals Daten zu ihrem Impfstoff bekannt. Diese Firma scheint unserem Gesundheitsministerium offensichtlich nicht bekannt zu sein, schließlich wird sie am Impf-Dashboard nicht gelistet. Demnach schützt der Impfstoff von Novavax zu 90 Prozent vor einer Infektion mit SARS-CoV-2! Ein klein wenig mehr ohne B.1.1.7 Variante und geringfügig weniger, wenn diese Variante berücksichtigt wird. Weniger erfreulich ist, dass bei Probanden in Südafrika die Wirksamkeit deutlich abgeschwächt war. Sie beträgt 50 bis 60 Prozent, je nach Berücksichtigung des HIV Status der Impflinge. Diese Daten stammen von der Phase-2b Studie, und es drängt sich der Verdacht auf, dass es sich hier um einen Ausreißer handelt und Ergebnisse der Phase III Studie abzuwarten sind. In diesem Arm gab es auch Ungereimtheiten, so gab es keine Unterschiede in der Zahl an neuen Infektionen zwischen Personen, die Covid-19 bereits hatten oder nicht. Das macht nicht wirklich Sinn.

Es gibt Beispiele von Erregern, die schneller als Sars-CoV-2 mutieren, dazu gehört etwa das Poliovirus, das früher stark verbreitet war, und gegen das ab 1955 über Jahrzehnte hinweg erfolgreich geimpft wurde. Die Impfstoffhersteller planen jedoch bereits Impfstoffe, die Varianten berücksichtigen. Hier hat Novavax einen Startvorteil, weil in deren Impfstoff leichter mehrere Varianten, entsprechend etwaiger auftretender Mutanten, eingebaut werden können. Weiters kann es beim Protein-Impfstoff von Novavax nicht zu den Abschwächungen bei Mehrfachimpfungen kommen, die bei den Adenovirus-basierten Impfstoffen durch eine Immunantwort gegen den Vektor (das harmlose Adenovirus) beobachtet werden. Novavax wird in den nächsten Wochen die Zulassung in Großbritannien erhalten, die Daten der Phase III Studie stammen ausschließlich von dort.

Aufkommen von Varianten: welche Maßnahmen sind jetzt nötig?

Die erhöhte Übertragbarkeit macht keine neuen Maßnahmen notwendig, es bleiben die gleichen Übertragungswege. Es gilt halt, da hat sich Österreich immer schon schwer getan, ein bisserl was geht immer. Das könnte jetzt aber schlimm enden. Über Maske und Abstand wurde hier ausführlich und mehrfach berichtet. Österreich ist vor allem durch den Jux-und-Tollerei-Abbruch des 2. Lockdowns am 7. Dezember in die Bredouille geraten, der dadurch entstandene Vertrauensbruch trägt schwere Folgen. Bis zum 8. Februar schafft vielleicht das Burgenland eine Sieben-Tagesinzidenz unter 50/100 000.

Aber hören wir doch mit diesen „blöden 50“ (©Virologin Melanie Brinkmann) auf. Ich darf daran erinnern, dass die Inzidenzzahl 50 einmal die Obergrenze war, die man auf keinen Fall überschreiten wollte. In der derzeitigen politischen Debatte ist die 50 jetzt plötzlich für manche zur Untergrenze für die Öffnung geworden. Das ist erstens unlogisch und zweitens gefährlich. Und drittens: Uns läuft mit dem Aufkommen von B.1.1.7 jetzt buchstäblich die Zeit davon. Mehr demnächst.«   R.Z.

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Distance, hands, masks, be considerate!

Ihr Armin Thurnher