Die Covid-19-Impfung. Warum kam sie so schnell? Wie funktioniert sie? Teil 1 der vierteiligen Serie

Dies ist Teil Eins einer vier(!)teiligen Serie über die Covid-19-Impfung. Der klinische Epidemiologe Robert Zangerle von der MedUni Innsbruck hat sie verfasst und bedankt sich diesmal besonders bei seinem Kollegen, dem Immunologen Dr. Niki Romani für Unterstützung dabei.

Zum Inhalt: Heute Allgemeines über die Impfung, wie sie funktioniert und warum sie so schnell zugelassen wurde. Morgen in Teil 2 geht es um ihre Wirkung auf die Krankheit und den Schutz vor Infektion (da kann es Überraschungen geben!)), Teil 3 behandelt dann Nebenwirkungen und Limitationen (was ist, wenn „böse Mutanten“ daherkommen, wie lange hält der Impfschutz etc.), und in Teil 4 geht es um die Auslieferung der Impfung in Österreich, wo wie immer Intransparenz Trumpf ist.   A.T.

»Als die Europäische Arzneimittelagentur EMA am 21. Dezember den ersten Impfstoff gegen Covid-19 in der EU zur Zulassung empfahl, und die EU Kommission dieser Empfehlung durch die bedingte Zulassung nachkam, gab es Stimmen, die behaupteten, dies sei nicht schnell genug passiert, weil etwa Großbritannien zu diesem Zeitpunkt bereits 300.000 Menschen geimpft hatte. Das klang nach einem großen Nachteil für die EU, insbesondere für Deutschland, wo der Impfstoff maßgeblich entwickelt wurde.

Dem ist aber nicht so. Großbritannien zeigte in der Zulassung des BioNTech/Pfizer Impfstoffs doch deutliche administrative Mängel, die man so bei der EU Zulassung nicht sah. Am Tag der Zulassung in Großbritannien gab es zunächst nur eine dürre Pressemitteilung, die wenig mehr als die Einführung des Präparats verkündete. Es war anfangs nicht einmal klar, für wen genau der Impfstoff zugelassen war, oder genaue Angaben, wie es denn weitergehen würde. Und was könnte ein überhasteter Start auf lange Sicht schon bringen? Die Impfung von Millionen Menschen ist jedenfalls kein Sprint, sondern ein Marathon, bei dem es auf viele Faktoren ankommt: auf die Verfügbarkeit von genügend Dosen, die Logistik, die Organisation von Impfzentren – und ganz besonders auf das Vertrauen der Menschen. Das gilt umso mehr bei einem Impfstoff, der in Rekord-Tempo marktreif wurde.

Mit dieser Geschwindigkeit ließ sich auch Anthony Fauci, der von Donald Trump missachtete und wegen Morddrohungen ständig beschützte oberste Berater der USA, mit großer Begeisterung am 22. Dezember impfen, obwohl er vor Monaten so nicht damit gerechnet hatte. Anfang März hatte er er davon gesprochen, es werde wohl ein Jahr oder eineinhalb brauchen, bis die Wirkung beurteilt werden könne. Das haben viele Kenner der Impfstoffgewinnung auch so eingeschätzt. Das Herstellen von Impfstoffen ist aus Sicht der Kommerzialisierung ein hohes Risiko, und in der Produktion ist es schier unmöglich, immer alles richtig zu machen. Deshalb verwiesen kundige und durchaus optimistische Experten darauf, dass mit Verspätungen und Nicht-Einhalten von vereinbarten Lieferungen zu rechnen sei.

Und tatsächlich, im Dezember wurde bekannt, dass die Produktion des gemeinsamen Impfstoffes von Sanofi und GSK (beide Firmen zusammen hatten vor Covid-19 einen Anteil von über 40% am Weltmarkt) fehlerhaft sei, sodass die Zulassung dieses eher herkömmlichen Impfstoffes erst für Herbst 2021 statt Frühjahr 2021 erwartet werden kann . Das ist nicht nur für die Firmen bitter (Aktienkurs eingebrochen), sondern für uns alle, so waren doch mit der EU Lieferungen von bis zu 6 Millionen Impfdosen vereinbart. Auch BioNTech/Pfizer haben im November das Ziel, 2020 noch 100 Millionen Impfdosen herzustellen, aufgegeben, und auf 50 Millionen reduzieren müssen. Hintergrund war ein Mangel an Ausgangsmaterial, etwas, was schon bei den Testungen passiert ist. Diese extremen Expansionen können selbst triviales Labormaterial verknappen lassen, wie z.B. Pipettenspitzen.

Andererseits gab es immer Optimismus, dass SARS-CoV-2 sich eigentlich hervorragend als Impf-Pathogen eignen müsste: großes Virus, wenig Antigendrift (relativ geringe Mutationsrate) und ein inzwischen sehr gut erforschtes und beschriebenes Stachel („Spike“)- Protein, welches das Virus unbedingt braucht, um in Zellen eindringen zu können, das heißt, sie zu infizieren.

Viele fühlen sich unbehaglich bei der Vorstellung, dass ein Impfstoff gegen ein neues Virus bereits nach einem Jahr auf den Markt kommt. Wurde hier aus kurzsichtiger Profitgier auf Kosten der Sicherheit „gehudelt“? Nein! Es gibt mehrere gute Gründe dafür, dass diese Impfstoffe so schnell entwickelt werden konnten. Hier das Erfolgsgeheimnis:

• ausgereifte Technik war bereit (Adenoviren als Vektor, mRNA) und intensiv gefördert

• Hohe Bereitschaft zu Studienteilnahme (rasche Rekrutierung)

• Tour der Force Studien bei hohem Infektionsgeschehen (Phase III extrem kurz)

• Beschleunigte Zulassung (u.a. „Rolling Review“)

Erstens konnte man bei der Impfstoffentwicklung auf die Erkenntnisse der Entwicklung anderer Impfstoffe zurückgreifen, seien es die Erfahrungen gegen das SARS-1- oder MERS-Virus, die sehr ähnlich dem SARS-CoV2-Virus sind, die aber wegen des Verschwindens oder geringer Fallzahlen nicht mehr weiter verfolgt wurden, oder seien es die neuen Techniken wie mRNA (siehe unten) und Adenovirus-basierte Vektoren. Man hat also kein forschungstechnisches Neuland betreten, sondern konnte auf solidem Vorwissen aufbauen, das weiter mit Ressourcen gefördert wurde – so viel wie noch nie. Viele Menschen waren schnell bereit, an Impfstudien teilzunehmen, sodass in extrem kurzer Zeit die Teilnehmer für diese Impfstudien rekrutiert wurden. Die vergleichsweise äußerst kurze Phase 3 mit jeweils zigtausenden Teilnehmern, hat mit dem hohen Infektionsgeschehen zu tun, sodass Resultate schnell sichtbar wurden, eine bittere Erklärung.

Außerdem wurde der Prozess der Impfstoffprüfung beschleunigt – viele Phasen, die normalerweise nacheinander über mehrere Jahre ablaufen würden, hat man parallel laufen lassen und Genehmigungsprozesse bei Behörden verkürzt, was viel Zeit gespart hat. Moderna und BioNTech/Pfizer haben beide am 1. Dezember den Antrag auf bedingte Zulassung

für Impfstoffe gestellt. Da BioNTech/Pfizer den Antrag auf Rolling Review am 6. Oktober eingebracht hat und Moderna erst am 16. November, konnte erstere die Zulassung bereits am 21. Dezember erlangen. Moderna wird am 12. Jänner verhandelt. Man hat also nicht einfach ein Auge zugedrückt und die Sicherheitsanforderungen reduziert.

Die europäische Politik suchte Anfang des Jahres ihr Heil im Nationalen und lehnte z.B. Koordinierung und Benchmarking durch die europäische Agentur ECDC ab. Während in Norditalien die Leute starben, diskutierte man hier über die Verlegung von Bundesheer auf den Brenner. Nach dem ersten Schock gelobten die Gesundheitsminister Europas Besserung. Sie regelten die Kooperation bei der Verteilung eines Impfstoffs und handelten darüber Verträge aus. Das war nicht einfach, denn zum Katalog der EU-Gemeinschaftsaufgaben gehört die Gesundheitspolitik nicht, selbst wenn Arzneimittel aus marktwirtschaftlichen Gründen gemeinsam zugelassen werden.

Auch Ungereimtheiten stehen im Raum, wenn es einerseits heißt, dass Österreich aufgrund seines 2%igen Bevölkerungsanteils in der EU 6 Millionen Impfdosen von BioNTech/Pfizer zustünden (hier  und hier), und andererseits Pfizer Austria-Chef Robin Rumler erklärt, dass Österreich 3,5 Millionen Impfdosen zugesichert bekommen habe. Wenn von der EU noch eine Option gezogen wird und sie weitere 100 Millionen Impfdosen ordert, kommen nochmals zwei Millionen Impfdosen dazu. Dann hat Österreich die Option, 2021 insgesamt sogar bis zu 5,5 Millionen Impfdosen geliefert zu bekommen . Hat Österreich hier verzichtet? Setzt Österreich auf den 6x billigeren Impfstoff von AstraZeneca? In der Tabelle finden Sie lediglich diejenigen Impfstoffe, welche die EU bestellt. Interessante Impfstoffe aus Russland und China befinden sich nicht darunter, die werden wohl in Ländern mit niedrigem Einkommen in Verwendung kommen.

Alle Impfungen haben dasselbe Grundprinzip: Der Körper soll mit dem abgeschwächtem Virus selbst oder einzelnen Bestandteilen des Virus in Kontakt kommen, damit unser Immunsystem es kennenlernen und als gefährlich einschätzen kann. Es wird sozusagen eine Infektion vorgetäuscht, damit unser Körper Antikörper gegen das Virus ausbilden kann, um es bei richtigem Kontakt sofort unschädlich machen zu können. Es werden auch andere Funktionen des Immunsystems geschult, aber das lassen wir jetzt aus Einfachheitsgründen ohne Beeinträchtigung der Beschreibung weg.

Das Besondere am neuen mRNA-Impfstoff: hier werden nicht das ganze Virus oder einzelne Virusbestandteile in den Körper gespritzt, sondern lediglich der Bauplan für ein einzelnes, wohldefiniertes Oberflächenprotein des Virus – ein Schnipsel Virus-Gen sozusagen  (Video mit Prädikat „besonders wertvoll“!)

Und dieser Bauplan liegt in Form der mRNA vor. Das steht für Messenger-RNA („Boten RNA“). Diese überträgt also eine bestimmte Message. Letztlich teilt sie unserem Körper mit, wie er selbst ein bestimmtes Protein von der Oberfläche des Corona-Virus herstellen kann. Es geht um das sogenannte Spike-Protein, mit dessen Hilfe Sars-COV2 in unsere Zellen gelangen und damit infizieren kann.

Die Hoffnung auf mRNA als Impfstoff existiert seit 1990, als berichtet wurde, dass Mäuse Proteine produzierten, nachdem man ihnen die dazu kodierende DNA oder RNA injizierte. Dieses Versprechen einer klinischen Anwendung dieser Beobachtungen konnte so schnell nicht gehalten werden, weil mRNA nur sehr geringe Mengen an Proteinen imstande waren zu produzieren und im Körper, konkret in der Zelle rasch abgebaut wurde. Darüber hinaus triggerte die RNA eine heftige entzündliche Antwort (Aktivierung von Toll-like Rezeptoren), einfach als Abwehrmechanismus gegen DNA oder RNA von Viren, Bakterien oder abgestorbenen Gewebe zu verstehen. Dies hat dazu beigetragen, dass sich diese Technologie nur sehr langsam verbreitete, trotz einiger enthusiastischer Vertreter. Als Pionier galt lange die Tübinger Firma CureVac.

Kleiner Abstecher: Anfang März kursierten Gerüchte, dass Donald Trump, anlässlich eines Treffens mit Pharmamanagern, mit dabei auch Vorstandschef von CureVac, Daniel Menichella, ein Übernahmeangebot für CureVac gemacht habe. Sie wurden später  heftig dementiert. Jedenfalls wird Menichella am 11. März von Ingmar Hoerr, 52, dem Gründer von CureVac abgelöst, der dann am 13. März an einer Hirnblutung fast gestorben wäre, nach monatelanger Rehabilitation ist er jetzt wieder weitgehend hergestellt.

RNA Vakzine bekamen 2005 einen kräftigen Schub, als Katalin Karikó und Drew Weissman herausfanden, dass durch Veränderungen an den Bausteinen der RNA, den Nukleosiden, sowohl die Proteinproduktion gesteigert, als auch das entzündliche Potential von RNA auf dendritische Zellen (zentrale Immunzellen) reduziert werden konnte.  Noch war aber dringlich eine Methode notwendig, die es erlaubt, dass die mRNA länger effektiv bleibt, ohne abgebaut zu werden. Die gelang dann am Massachusetts Institute of Technology, wo Forscher die mRNA in Fettbläschen verpackten (Lipidnanopartikel – LNP). So war die mRNA stabiler und verstärkte, je nach inkorporierten Liganden, die Aufnahme in die jeweils gewünschten Zellen, insbesondere in die immunstimulierenden dendritischen Zellen. Für viele der jetzigen Impfstoffe war es vermutlich eine sehr cleverer Schachzug, durch zwei Prolin Mutationen (S-2P) eine stabileres Stachelprotein („Spike“) zu erreichen („prefusion confirmation“). Hier wurde recht rezentes Wissen von Studien am Spike Protein von SARS-CoV-1 und MERS-CoV berücksichtigt.

Tatsächlich sind die Impfstoffe von BioNtech/Pfizer und Moderna weit erfolgreicher als erwartet, sie verhindern eine klinische Erkrankung zu 95%. Es sei abschließend nochmals daran erinnert, dass diese Wirkungen nicht in kleinen Studien festgestellt wurden, sondern in den oben erwähnten Zulassungsstudien mit an die 40.000 Probanden! Warum diese Impfstoffe so wirksam sind, ist eine offene Frage, morgen mehr davon.«    R.Z.

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Weiterhin: keep distance, wash hands, wear masks, stay human!

Ihr Armin Thurnher